miRNA在先天性心血管疾病中的研究进展

何沙金 马登群

【摘  要】微小 RNA（MicroRNA）是一类约由22个nt组成的内源性非编码单链RNA，主要是通过与靶基因的3'-UTR结合影响靶基因的翻译及转录水平，起到对生物发育的重要调控作用[1]。miRNA具有时空性、组织特异性及高度保守性的特点。miRNA在对心血管系统正常发育过程中有着重要作用，与多种心血管疾病的发生、发展也密切相关[2]。目前发现多种miRNA在先天性心血管疾病 （CHD）的发生、发展中扮演重要角色。miRNA或许能成为CHDs新的的研究方向，本文阐述环状RNA与CHD的关系。

【关键词】先天性心脏病;miRNA;生物标记物

先天性心血管疾病（CHDs）是人类先天性发育畸形的一类严重危害健康的疾病，有较高致死率，是活产儿非感染性死亡的首要病因。近年CHDs发病率呈持续上升的趋势。CHDs的诊断主要依靠影像学检查仅有约40%检出率。因此，如何提高CHDs早期诊断的精准性及敏感性，降低CHDs的发病率成为迫切需要解决的问题。随着非编码RNA的研究，发现多种miRNA在CHDs的发病过程中有重要作用。

1 miRNA主要功能

研究表明：miRNA 与RISC选择性结合后通过调节mRNA的抑制反应水平导致组织蛋白质含量的变化。miR-138通过调控视黄酸路径影响斑马鱼胚胎发育过程致其出现心脏结构改变[3]。miR-424-5P和miR-29a对山羊骨骼肌的发育过程可能存在着重要的调控作用。表明miRNA广泛参与组织的生长发育的过程。

2 miRNA与心脏发育

研究发现[4]ALK3下游基因Pax-8是心脏发育的重要调控介质，敲除Pax-8基因的小鼠与正常对照组对比发现，敲除Pax-8基因的小鼠心脏发育迟缓，成球形心脏，心腔明显缩小，室壁及间隔增厚。心脏转录因子Hand2分布在心肌细胞中是参与心肌组织发育阶段的重要调控介质，miR-122的靶基因通过调节 Hand2 介导的蛋白合成调控心脏正常发育。

3 miRNA与先天性心血管疾病

有文献报道[5]miRNA 与CHD 的发病机制有密切相关性，对心脏的形成及发育着重要作用。随着高通量基因组学的不断深入，miRNA在CHD中的调控作用逐渐清晰，或许miRNA对于CHDs是一种提高早期诊断的新型分子标志物及靶向治疗新方向。有研究发：miR-1 及miR-133与心脏发育具有相关性，Liu 等[6]在敲除miR-133a-1 和 miR-133a-2的小鼠中发现，只敲除miR-133a-1 或者 miR-133a-2其中一个，小鼠的心脏发育未受影响，而miR-133a-1 与 miR-133a-2均被敲除的小鼠有约半数在胚胎期及新生期死于室间隔缺损，存活的小鼠最终死于扩张型心肌病和心力衰竭。对于剔除miR-1-2 的小鼠模型易出现室间隔缺损而导致死亡。通过调节Dicer 酶的活性减少心肌细胞中miRNA的小鼠，在胚胎早期合并心脏结构及血管的发育畸形而致死亡。Zhang 等[7]在对法洛四联症研究中发现有47个miRNAs有显著变化，认为法洛四联症患儿的心机肥厚主要是与MAPK的通路基因的激活有关。

4 展望

miRNA通过调控靶基因的水平参与CHDs的发生发展。随着基因组学的快速发展，miRNA在CHDs中参与基因表达及翻译的调控网络会逐渐明晰， 可能会作成为CHDS的新型诊断标志物和治疗靶点新的突破点。对未来CHDs的诊断及治疗具有重大的临床意义。

参考文献

[1] Suzuki H I，Miyazono K.Dynamics of microRNA biogenesis：crosstalk between p53 netwok and microRNA  processing pathway[J].Journal of molecular medicine，2010，88（11）：1085-1094.

[2] Srivastava D，Olson EN.A genetic blueprint for cardiac development.Nature，2000。407：221.226.

[3] Morton SU， Scherz PJ， Cordes KR， et al. microRNA-138 modulates cardiac patterning  during embryonic development. Proceedings of the National Academy of Sciences，2008，105： 17830-17835.

[4] Yang D，Zhang J，Chen C，et a1.BMPR IA downatream genes related to VSD.Pediatr R，2008.63：602-06.

[5] Yu ZB ，Han SP. Research on miRNA related to heart development [J]. J Med Mol Biol，2010，7（1）：66-69.

[6] Liu N，Olson EN.MicroRNA Regulatory network in cardiovascular development [J].Dev Cell，2010，18（4）：510-525.

[7] Zhao Y，Ransom JF，Li A，et al.Dysregulaion of cardiogenesis，cardiac conduction，and cell cycle in mice lacking miRNA-1-2[J].cell，2007，129（2）：303-317.

作者簡介：

何沙金（1987-），男，汉，贵州遵义，硕士，住院医师，研究方向或从事工作：心血管疾病。

基金项目：

遵义科合社字（2017）31号。