肺动脉高压靶向药物联合治疗进展

曾绮娴综述，熊长明审校

肺动脉高压靶向药物联合治疗进展

曾绮娴综述，熊长明审校

摘要肺动脉高压的产生是因为多种缩血管、扩血管及细胞增殖因子出现异常，针对肺动脉高压的靶向药物治疗正是通过调节各因子发挥作用，临床上主要包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂三大类。自靶向药物的应用以来，许多肺动脉高压患者的生命得以挽救；然而仍然有很多接受单种靶向药物治疗的肺动脉高压患者临床疗效欠佳，两种或以上的靶向药物联合应用势在必行。目前三类靶向药物的联合多基于临床医生的经验，多项随机对照临床试验正在试图寻找合理的药物联合方案，然而今后还需要设计更好的临床试验来回答众多亟待解决的问题。

关键词肺动脉高压；靶向药物；联合治疗

1　概述

肺动脉高压（plumon ary arteray hypertension，PAH）可由多种病因所致，其肺动脉及肺小血管结构的病理改变相类似[1]，如血管内皮细胞及平滑肌细胞可呈现出不 同 程度的异常增生、凋亡抵抗，与炎症反应、原位血栓形成等一起共同参与了肺血管的狭窄，最终导致肺动脉高压。越来越多的研究发现，肺动脉高压患者各种内源性缩血管因子（如内皮素 -1 或血栓素 A2）及细胞增殖调节因子（如前列腺素及一氧化氮）发生了异常，正是对这些因子的深入认识，推动了 PAH 靶向药物的研发。

目前 PAH 的 靶 向药 物主 要 包括 三类：前 列环 素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE-5）抑制剂。①前列环素（前列腺素 I2）为花生四烯酸的代谢产物，通过环磷酸腺苷途径介导肺动脉扩张，同时兼有抑制细胞增殖、抑制血小板聚集及抗炎的作用。目前临床应用的前列环素类似物共有3种：依前列醇（静脉制剂）、曲前列环素（静脉、皮下注射、口服及吸入剂型均有）及伊洛前列素（静脉及吸入制剂）。②内皮素 -1是强大的内源性缩血管物质，同时也是平滑肌丝裂原，可刺激肺动脉平滑肌细胞增生，在多种肺部疾病中可见过度表达。临床上内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA）主要有波生坦和安立生坦两种[2]。③内源性一氧化氮具有血管扩张、抗细胞增殖及抗炎的作用，通过第二信使环磷酸鸟苷酸发挥作用；磷酸二酯酶能灭活环磷酸鸟苷使一氧化氮无法发挥作用。5型磷酸二酯酶是肺内主要的磷酸二酯酶，抑制5型磷酸二酯酶可使环磷酸鸟苷含量升高，最终肺血管扩张；目前用于治疗 PAH的 5 型磷酸二酯酶抑制剂有西地那非及他达拉非[3,4]。

三类靶向药物在 PAH 的治疗地位毋庸质疑，但总体来说，PAH 的药物治疗效果未能让人满意，仍然有很多PAH 患者因右心衰竭而死亡；或者接受正规治疗后仍有严重的症状，难以提高生活质量。药物的联合应用以及新型药物的研发势在必行。

2　肺动脉高压靶向药物联合治疗的理论基础

理论上，由于药物作用靶点不同，联合不同作用机制的 药 物 治 疗 PAH 是 合 理 的[5]；同 样 的 理 论 基 础 在 心 力 衰竭、肿瘤及艾滋病病毒感染等药物治疗中均曾得到广泛的应用。药物的联合可获得至少3方面的益处：①最大程度使治疗达标；②降低单药使用剂量，降低药物的副作用；③将服用方便的药物联合，提高患者依从性。

3　肺动脉高压靶向药物联合治疗的临床实践

目前，PAH 靶向药物联合治疗方案仍未达成共识，临床上大多数 PAH 的联合治疗均为经验性的，表1 是近年来 PAH 靶向药物联合治疗的临床研究总结，由此可见，目前药物联合治疗多为双药联合。总体来说，对于单药治疗效果欠佳的中、重度 PAH 患者给予药物联合治疗是可行的，PAH 靶向药物的联合治疗在未来有着广阔的前景，期待今后更多的循证医学证据供临床借鉴参考。

3.1内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 联 合 5 型 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂：① COMPASS-1 (Haemodynamic effects of a single dose of sildenafil in symptomatic patients on bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension) 研究：有研究发现波生坦与西地那非有共同的药代动力学通路，因此两者联用或会出现相互影响的药效动力学效应。如让健康受试者同时服用 波 生 坦 125 mg 每日两次及西地那非 80 mg 每日三次，波生坦的最大药物浓度及药物曲线下面积分别增加 42%（95% CL: 15%～75%） 和 50%（95% CL: 29%～75%）；而西地那非的最大药物浓度及药物曲线下面积却分别下降55%（95%CL: 40%～67%） 和 63%（95% CL: 57%～68%）[6]。 进 一 步 研 究 发 现， 波 生 坦 可 诱 导 细 胞 色 素 P450 的 同功酶 CYP2C9 及 CPY3A4 的表达，该两酶均参与西地那非的肝脏代谢；而西地那非则可抑制波生坦的肝脏摄取[7]。那对 PAH 患者，两药联用会产生怎样的药代动力及药效动力学效应？ COMPASS-1 研究对此作了深入的探讨。COMPASS-1 研究是一项前瞻性、开放标签、非对照研究，研究对象纳入包括特发性、家族性、先天性体—肺循环分流疾病相关的或药物 /毒物相关的 PAH 患者，所有患者入选前均已接受波生坦 125 mg 每日两次的单药治疗 12 周以上，病情相对稳定，世界卫生组织肺动脉高压功能分级（WHO Functional Classification, WHO FC）为 II级或 III级，但仍有临床症状。临时给予患者西地那非 25 mg 一次口服后1小时评估其肺循环血流动力学变化，发现受试者的肺血管阻力显著下降，提示两药联用或许可以产生即刻、有益 的 药 效 动 力 学 效 应，且安全性较好[8]。然而两者间不同剂量联合时药代动力学会如何相互影响，短期及长期联合会出现何种药效动力学效应等问题，仍然有待进一步深入研 究 来 回 答。 ② PHIRST-1 (Tadalafil in the treatment of pulmonary arterial hypertension) 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，研究者将入选的 PAH 患者分为安慰剂对照与波生坦治疗两组，其中波生坦治疗组患者在入组试验前已经接受波生坦治疗至少 12周，病情相对稳定，WHO FC 为 II～III 级。患者入选后分别加用安慰剂、长效 5 型磷酸二酯酶抑制剂他达拉非 2.5 mg、10 mg、20 mg 及 40 mg 一日一次。结果显示的 PAH 患者服用他达拉非 40 mg 是安全有效的；但在长期口服波生坦的基础上加用他达拉非 40 mg 却未见有更进一步的获益[9]。

3.2前 列 环 素 + 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂：① STEP (Safety and pilot efficacy trial in combination with bosentan for evaluation in pulmonary arterial hypertentsion) 研究：为目前较大的随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，患者（包括特发性 PAH 以及疾病相关的 PAH）入选前已接受波生坦 125 mg 每日两次单药治疗至少 12 周，临床稳定 WHO FC III 级，仍有临床症状。患者入选后随机分为试验组及安慰剂对照组，分别吸入伊洛前列素（每吸 5 μg）或安慰剂，每日按需吸入 6～9 次。研究结果表明对于已接受波生坦治疗但仍有症状的 WHO FC III 级患者，继续联合吸入伊洛前列素是安全有效的，在 WHO FC、血流动力学、延长临 床 缓 解 期、6 分 钟步 行距 离等 方 面 均 有 显 著获 益[10]。② COMBI（Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension）研究：然而在另一项多中心、开放、随机、对照试验 COMBI中，入选仅为特发性 PAH 的患者，已经接受波生坦 125 mg 每日两次口服治疗 12 周，临床情况稳定，WHO FC III级；试验设计拟研究在此基础上联合吸入伊洛前列素（每吸 5 μg，每日 6 次）的临床有效性及安全性。然而，该试验最终未能如期完成，因在试验第12周时，3名试验组患者临床状态出现显著恶化，且此时试验组与对照组在各项观察终点均 未 见显著差异，最终 试 验不得不提 前 终止[11]。STEP 与 COMBI两项研究由于入选病例并不完全相同，其结果不具有绝对可比性。且 COMBI最终仅进行了 12 周，当时试验组较对照组临床指标有改善趋势但未达统计学显著性差异，其提前终止更多基于3名试验组患者出现病情剧烈恶化。由此可见，药物联合治疗关注疗效增加的同时也需要警惕副作用的增加。③ BREATHE-2（Bosentan Randomised trial of endothelin angagonist therapy for PAH）研究：是第一个将依前列醇联合波生坦与波生坦单药对比，治疗重度 PAH 伴 WHO FC 为 III/IV 患者的随机、双盲、安慰剂对照、前瞻性研究。入选特发性 PAH 和结缔组织病相关性 PAH 患者，所有患者接受依前列醇起始剂量 2 ng/（kg·min）治疗 2 天后随机分到波生坦组和安慰剂组，两组患者依据其耐受程度每2周逐渐增加依前列醇的剂量，到 14～16 周时依前列醇增量至 12～16 ng/（kg·min）。同时，波生坦组患者起初口服波生坦 62.5 mg 每日两次持续 4 周后增加到 125 mg 每日两次维持。该研究对受试者进行血流动力学、活动耐量、功能分级等评估，同时也观察了双药联合的有效性及安全性。虽然波生坦组较安慰剂组 有 获 益 趋 势， 但 最 终 未 达 统 计 学 意 义[12]， 两 者 联 合的有效性有待进一步观察期更长、病例数更多的研究解答。④ TRIUMPH-I（Treprostinil inhalation used for the management of pulmonary Hypertension）研究：为一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床研究，旨在研究口服波生坦或西地那非治疗的基础上吸入长效曲前列环素的有效性及安全性。入选患者为特发性或家族性、结缔组织病相关的、艾滋病病毒感染或减肥药相关的 PAH 患者，入组前已接受波生坦 125 mg 每日两次或西地那非≥ 20 mg 每日三次口服治疗 12 周，但仍然有临床症状，在此基础上联合吸入曲前列环素（6 μg/每次）或安慰剂，起始每次 3 吸 (18 μg) ，每日 4 次；此后依据患者耐受情况，2 周内曲前列环素逐渐加量到每次最多 9 吸（54 μg），每日 4次。12周后，试验组 6分钟步行的距离较安慰剂组长 20 米， 具 有 显 著 的 统 计 学 意 义[13]， 提 示 双 药 联 合 可提高患者的活动耐量。⑤ FREEDOM-C (Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients on background endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy)研究：是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，患者入组前已接受内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂或者两者联用的基础上再加用口服曲前列环素，期间曲前列环素的剂量逐渐递增，然而该试验最终没有得到一个有统计学意义的结果[14]。

3.3前 列 环 素 联 合 5 型 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂：PACES (Pulmonary arterial hypertension combination study of epoprostenol and sildenafil)研究：为双盲、安慰剂对照、平行分组研究，旨在研究长期静脉应用依前列醇的 PAH 患者同时加用口服西地那非的疗效及安全性。入选特发性、减肥药相关的、结缔组织病相关的或经矫正的先天性心脏病所致的PAH，在长期静脉使用依前列醇的基础上，给予安慰剂与西地那非 20 mg 每日三次，依据病人耐受情况，西地那非每 4周逐渐加量到 40 mg、80 mg 每日三次口服。最终研究结果表明 WHO FC III、IV 患者，长期静脉应用依前列醇的同时加用西地那非可显著改善患者6分钟步行距离及肺血流动力学、延长临床缓解期及提高生活质量[15]。表1

4　存在问题与展望

虽然目前针对 PAH 靶向药物的联合应用已经进行了一 些 研 究[17]， 但 多 数 临 床 试 验 规 模 相 对 较 小、 观 察 时 间较短，少数研究结果并未达到统计学的显著性差异。尽管如此，肺动脉高压的靶向药物联合应用已经得到临床医生的广泛认可，并付诸临床实践。今后还需要设计更好的临床试验来回答以下问题，如①多数临床研究选择WHO FC III 级或以上的中重度 PAH 患者，对于轻度 PAH患者（如 WHO FC I/II 级者 ），是否能够从早期联合药物治疗中获益？②各种类型靶向药物该如何联合，是序贯联 合（Sequential Combination）， 还 是起始联 合（Upfront Combination）？两药联合还是多药联合？③联合用药时该选择何种剂型更为合理、安全？等等有待进一步探讨。

5　参考文献

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（编辑：常文静）

收稿日期：（2013-08-19）

作者单位：100037北京市，北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院心血管病国家重点实验室

作者简介：曾绮娴住院医师博士研究生主要从事肺血管病临床研究Email:saltyegg007@163.com

通讯作者：熊长明Email:xiongcm2000@163.com

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2013）08-0637-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2013.08.022