叶酸对老年高血压病患者血浆同型半胱氨酸水平和认知功能的影响*

吴俊，王东霞，陈雪梅，方赟，丁晓婧，郭兆凌

高血压病是一种心血管综合征，也是老年人的常见病之一，流行病学资料显示, 2002年我国60岁以上人群高血压病患病率为49.1%，约7 000万老年患者，且随年龄增高而增高，老年人中大约有一半患有高血压病[1]。有研究表明，血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高的老年高血压病患者存在认知功能障碍[2,3]。本研究在常规降压治疗基础上加用叶酸，评价其对Hcy水平和认知功能的影响。

1 对象与方法

研究对象：入选2011-09至2012-07我院老年科住院高血压病患者146例，血浆Hcy≥10 μmol/L，收缩压≥ 140 mmHg 和 ( 或 )舒 张 压≥ 90 mmHg[4](1 mmHg = 0.133 kPa)，排除继发性高血压、心脏瓣膜病、3期及以上的慢性肾脏病、慢性心功能不全[美国纽约心脏协会（NYHA）心功能III级及以上者]、脑卒中、过去6个月发生过心肌梗死者；排除已存在认知障碍或可疑认知障碍，失语、听力和视觉障碍，精神和心理障碍，肿瘤；排除近3个月内使用过影响血浆Hcy的药物，如抗癫痫药、叶酸、甲氨蝶呤和维生素B6、维生素B12等。146例患者随机分成两组即对照组（73例）和干预组（73例）。全部对象均对本研究知情并签署知情同意书。两组患者一般临床情况差异无统计学意义。（表1）

其他诊断标准：冠状动脉性心脏病（冠心病）患者的诊断符合1997年世界卫生组织及国际心脏病学会制定的冠心病诊断标准（临床典型的心绞痛表现，心电图变化以及冠状动脉造影证实），NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ级[5]。糖尿病患者符合1999年世界卫生组织糖尿病的诊断及分型标准[6]。脑卒中患者经头颅计算机断层摄影术（CT）、磁共振成像证实，符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准[7]。

方法 治疗方法： 干预组于采血后第2天加用叶酸片5 mg/d口服，对照组未给予叶酸治疗，所有患者按《中国高血压防治指南2010》[4]要求进行常规治疗。Hcy测量：所有患者分别于入选后次日晨及入选后8周晨取空腹肘静脉血5 ml，肝素抗凝（1 mg肝素抗凝 5 ml血），摇匀，以 2 500 r/min，离心 5 min，离心半径13.5 cm，分离取出血浆。将血浆密封后放入-20℃低温冰箱保存待测。使用荧光偏振免疫分析法，采用美国Abbott公司提供的AXSYM全自动免疫分析仪及配套试剂。所有试验过程在AXSYM全自动免疫分析仪上全自动完成。该方法检测 Hcy 范围为 0～50 μmol/L，灵敏度为 0.21 μmol/L，样本均采用同一试剂盒统一测定，批内、批间变异系数＜3%。留取血标本当日测量患者血压，一般于静坐5 min后测量右上臂，连测2次，中间间隔1 min，取平均值作为患者血压，如果两次测量值相差＞5 mmHg，需再测量1～ 2次，取其平均值。

简 易 精 神 状 态 检 查（the Mini-Mental State Examination，MMSE）量表评分[8]：所有患者分别于入选后次日及入选后8周进行MMSE量表评分，MMSE量表评分包括时间与地点定向、即刻与短时记忆、注意与计算、回忆能力、语言(命名、复述、听理解、阅读理解、表达)等内容，总分30分。认知功能障碍评分标准为：文盲＜17分，小学＜20分，初中及以上＜24分。

高血压病分级：根据患者血浆Hcy检测当日未服用降压药物情况下的血压水平，参照《中国高血压防治指南2010》的分级标准[4]，将高血压病分为1级、2级和3级。1级高血压（轻度）收缩压 140～159 mmHg 和（或）舒张压 90～99 mmHg；2 级高血压（中度）收缩压 160～179 mmHg和（或）舒张压 100～109 mmHg；3 级高血压（重度）收缩压≥180 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg；当收缩压和舒张压分属于不同级别时，以较高的分级为准。

统计学分析：将数据输入到Excel软件，采用SPSS 13.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，两组间均数比较采用t检验，多组间比较用单因素方差分析、协方差分析，有统计学意义后，再使用SNK-q检验进行两两比较，计数资料采用χ2检验，P＜0. 05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者一般资料：两组患者多为以收缩压升高为主的单纯收缩期高血压。对照组无合并症患者18例，有一种合并症患者34例，其中合并冠心病18例、合并糖尿病16例，有两种合并症患者21例。干预组中无合并症患者16例，有一种合并症患者34例，其中合并冠心病16例、合并糖尿病18例，有两种合并症患者23例。两组患者年龄，体质指数（body mass index, BMI），血压，血脂，肌酐水平差异无统计学意义（P＞0.05）。（表 1）

表1 两组患者一般资料（ ±s）

表1 两组患者一般资料（ ±s）

注： 1 mmHg = 0.133 kPa

干预组（n=73）男 [例 (%)] 42(57.5) 40(54.8)年龄(岁) 75.7±7.8 75.0±7.1冠心病[例(%)] 39(53.4) 39(53.4)糖尿病[例(%)] 37(50.7) 41(56.2)体质指数(kg/m2) 25.1±3.7 25.6±3.9收缩压(mmHg) 152.8±13.5 153.6±12.5舒张压(mmHg) 75.2±9.2 77.6±9.5胆固醇(mmol/L) 4.5±0.8 4.8±1.0甘油三酯(mmol/L) 1.6±0.8 1.7±0.9高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 1.3±0.6 1.3±0.5低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 2.8±0.7 3.0±0.9肌酐 (μmol/L) 78.6±11.2 77.2±12.1初中(不含初中)以下文化程度[例(%)] 27(37.0) 26(35.6)初中及以上文化程度[例(%)] 46(63.0) 47(64.4)对照组（n=73）

两组治疗前后同型半胱氨酸、简易精神状态检查量表评分、血压变化：干预组治疗8周后血浆Hcy水平较治疗前明显降低（P＜0.05），同时明显低于对照组同期水平（P＜0.05），差异均有统计学意义；对照组治疗前后血浆Hcy水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。干预组、对照组治疗8周后MMSE量表评分均较治疗前明显提高（P＜0.05），干预组MMSE量表评分较对照组同期提高更加明显（P＜0.05）。干预组、对照组治疗8周后血压均较治疗前明显降低（P＜0.05），差异均有统计学意义。干预组血压下降有优于对照组的趋势，但两组治疗8周后血压比较差异无统计学意义（P＞0.05）。（表 2）

表2 两组治疗前后同型半胱氨酸、简易精神状态检查量表评分、血压变化（ ±s）

表2 两组治疗前后同型半胱氨酸、简易精神状态检查量表评分、血压变化（ ±s）

注：与同组治疗前比较*P＜0.05；与对照组治疗8周后比较△P＜0.05。1 mmHg = 0.133 kPa

对照组（n=73） 干预组（n=73）同型半胱氨酸 (μmol/L)治疗前 25.3±4.2 25.7±4.0治疗 8 周后 24.8±5.8 17.2±4.7 *△简易精神状态检查量表评分（分）治疗前 18.8±4.1 18.2±4.8治疗 8 周后 21.5±4.3 * 23.7±4.6 *△收缩压（mmHg）治疗前 152.8±13.5 153.6±12.5治疗8周后 136.3±14.6* 134.2±15.3*舒张压（mmHg）治疗前 75.2±9.2 77.6±9.5治疗 8 周后 72.3±7.5 * 71.7±8.1 *

干预组高血压病不同分级治疗前后同型半胱氨酸、简易精神状态检查量表评分变化：干预组3级高血压治疗前血浆Hcy明显高于1、2级高血压（P＜0.05），MMSE量表评分明显低于1、2级高血压（P＜0.05），差异均有统计学意义。1、2级高血压治疗前血浆Hcy水平、MMSE量表评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3级高血压治疗8周后血浆Hcy下降幅度明显＞1、2级高血压（P＜0.05），2、3级高血压治疗8周后MMSE量表评分提高幅度明显＞1级高血压（P＜0.05），差异均有统计学意义。（表 3）

表3 干预组高血压病不同分级治疗前后同型半胱氨酸、简易精神状态检查量表评分变化（ ±s）

表3 干预组高血压病不同分级治疗前后同型半胱氨酸、简易精神状态检查量表评分变化（ ±s）

注：与1级高血压比较*P＜0.05；与2级高血压比较 △P＜0.05

3级高血压（n=19）同型半胱氨酸(μmol/L)治疗前 24.1±3.4 24.5±3.8 28.8±3.4 *△治疗8周后 16.2±4.1 16.5±4.5 17.7±4.2治疗前后差 7.9±0.7 8.0±0.6 11.1±1.2 *△简易精神状态检查量表评分（分）治疗前 19.1±4.6 18.6±4.5 16.8±4.8 *△治疗8周后 23.4±4.3 24.5±4.7 23.3±4.6治疗前后差 4.3±0.3 5.9±0.3 * 6.5±0.3 *1级高血压（n=21）2级高血压（n=33）

干预组单纯老年高血压病与老年高血压病伴不同合并症数量治疗前后同型半胱氨酸、简易精神状态检查量表评分变化：老年高血压病合并一种疾病和合并两种疾病治疗前血浆Hcy均明显高于单纯老年高血压病（P＜0.05），MMSE量表评分明显低于单纯老年高血压病（P＜0.05），差异均有统计学意义。老年高血压病合并一种疾病和合并两种疾病治疗8周后血浆Hcy下降幅度明显大于单纯老年高血压病（P＜0.05），老年高血压病合并一种疾病治疗8周后MMSE量表评分提高幅度明显大于单纯老年高血压病和合并两种疾病者（P＜0.05），差异均有统计学意义。（表4）

表4 干预组单纯老年高血压病与老年高血压病伴不同数量合并症治疗前后同型半胱氨酸、简易精神状态检查量表变化（±s）

表4 干预组单纯老年高血压病与老年高血压病伴不同数量合并症治疗前后同型半胱氨酸、简易精神状态检查量表变化（±s）

注：与单纯老年高血压病比较*P＜0.05；与老年高血压病合并两种疾病比较△P＜0.05

老年高血压病合并两种疾病（n=23）同型半胱氨酸(μmol/L)治疗前 19.6±2.6 25.2±3.6* 29.3±3.8*治疗8周后 16.3±3.5 17.6±4.4 18.5±4.1治疗前后差 3.3±0.5 7.6±0.8 * 10.8±0.9 *简易精神状态检查量表评分（分）治疗前 19.5±4.0 18.1±4.6* 17.1±4.2*治疗8周后 24.8±3.7 24.2±4.3 22.0±3.9治疗前后差 5.3±0.3 6.1±0.5 *△ 4.9±0.4单纯老年高血压病（n=16）老年高血压病合并一种疾病（n=34）

3 讨论

研究表明，高血压病对老年人的认知功能有显著影响[9]，有学者对2 000例65岁以上老年人进行前瞻性研究，结果显示高血压病组的认知得分低于无高血压病组, 其中未经治疗的高血压病组认知得分降低更加明显[10]。有研究显示大脑磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）扫描未见梗死的中老年高血压病患者与相同年龄、文化程度的对照组相比，在知觉速度、工作记忆和字词记忆等方面的能力明显减退，多元逐步回归分析结果显示，年龄的增加使得知觉速度减慢和思维效率降低；高血压病是知觉速度、工作记忆和字词记忆等认知功能的独立影响因素[11]。抗高血压治疗对认知功能的积极意义已被研究证实，有一项进行了为期15年的纵向研究显示药物抗高血压治疗能降低认知功能损害的危险性，对于＜75岁的老年人，发生认知损害的危险每年降低8%，≥75岁老年人发生认知功能损害的危险性每年降低4%[12]。

除高血压病外，高Hcy也是认知功能障碍的又一个独立危险因素[2,3]。研究发现血Hcy＞15 μmol/L的人群认知受损程度是＜15 μmol/L人群的2.5倍[13]。有学者对650例年龄＞65岁的认知功能正常的人群进行MMSE量表评分和Hcy检测发现，MMSE量表评分为26～28分者血浆Hcy水平明显高于评分＞28分者，MMSE量表评分为24～25分者血浆Hcy水平显著高于评分为26～28分者；与MMSE量表评分＞28分者相比，评分24～25分者或26～28分者出现Hcy水平升高的风险显著增高[14]。这提示在老年高血压病的治疗中，除控制血压外，对Hcy进行药物干预有可能达到治疗认知功能障碍或延缓病情进展的目的。本研究显示，老年高血压病患者MMSE量表评分明显降低。治疗8周后，干预组、对照组血压均明显降低（P＜0.05），干预组血压下降有优于对照组的趋势，但两组治疗8周后血压比较无明显差异（P＞0.05）。干预组治疗8周后血浆Hcy水平明显降低（P＜0.05），同时明显低于对照组同期水平（P＜0.05），对照组治疗前后血浆Hcy水平比较无明显差异（P＞0.05）。干预组、对照组治疗8周后MMSE量表评分均较治疗前明显提高（P＜0.05），干预组MMSE量表评分提高更加明显（P＜0.05），提示在常规药物降压基础上加用叶酸治疗，不仅明显降低血浆Hcy水平，同时显著提高MMSE量表评分，降低了认知功能损害的危险性。进一步研究显示，3级高血压血浆Hcy明显高于1、2级高血压（P＜0.05），MMSE量表评分明显低于1、2级高血压（P＜0.05），治疗8周后血浆Hcy下降幅度明显大于1、2级高血压（P＜0.05），2、3级高血压治疗8周后MMSE量表评分提高幅度明显大于1级高血压（P＜0.05）。老年高血压病合并一种疾病和合并两种疾病血浆Hcy均明显高于单纯老年高血压病（P＜0.05），MMSE量表评分明显低于单纯老年高血压病（P＜0.05）。老年高血压病合并一种疾病和合并两种疾病治疗8周后血浆Hcy下降幅度明显大于单纯老年高血压病（P＜0.05）。提示对于老年3级高血压和老年高血压病伴临床疾患的患者在常规药物降压基础上加用叶酸治疗，更加有利于降低血浆Hcy水平，提高MMSE量表评分，降低认知功能损害。

Hcy是蛋氨酸循环的中间产物，叶酸是蛋氨酸循环的重要辅酶，当叶酸缺乏时蛋氨酸循环通路受阻就会导致血液中Hcy升高，成为高Hcy血症，它在人体血液中的含量超过一定浓度时就会损伤血管内皮细胞，加重凝血过程，形成血栓，导致心血管事件的发生。目前已知降低Hcy最安全有效的方法是补充叶酸，可以合并或不合并使用维生素B12或维生素 B6[15-18]。FACIT 研究是迄今为止设计最好，随访时间最长，样本量最大的服用叶酸考察老年人认知功能的临床研究，该研究纳入818位高Hcy水平受试者，每日服用叶酸或者安慰剂，共随访3年。结果证实，与安慰剂组相比，服用叶酸组在记忆、信息处理速度和感觉运动速度等方面的变化均显著优于安慰剂组，表明叶酸补充治疗可显著改善年龄增长导致的认知功能下降[19]。

高Hcy常伴有维生素缺乏，因此需要明确认知功能减退是高Hcy本身还是维生素缺乏所致。有学者检测了79例阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）患者和156例健康对照者血浆Hcy、维生素B12和叶酸水平，在校正年龄、性别和吸烟后发现，阿尔茨海默病患者Hcy水平显著高于对照组，而叶酸和维生素B12并无显著差异，提示认知功能减退可能是高Hcy血症直接引起[15]。高Hcy血症引起认知功能减退的机制为高Hcy损伤血管内皮细胞、促进血管平滑肌细胞增殖、破坏机体凝血和纤溶之间平衡导致脂代谢紊乱及动脉硬化等作用影响机体微循环，造成大脑供血不足，引起葡萄糖和氧气的运输障碍，并可能由此导致神经细胞生物合成及突触传递的代谢崩溃，使神经元突触、神经递质的功能活动不稳，最后可导致早期认知功能损害，最终导致持久或进展性认知与神经功能障碍[20]。

本研究发现经过8周的叶酸治疗能够明显降低老年高血压病患者血浆Hcy，显著改善认知功能，提示叶酸是预防和治疗老年高血压病患者认知功能减退的有效药物。同时，本研究显示老年3级高血压和老年高血压病伴临床疾患的患者使用叶酸治疗，更加有利于降低血浆Hcy水平，降低认知功能损害。

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