依普利酮片治疗轻中度原发性高血压的有效性和安全性的初步研究

王敏，谭茗月，赵水平

依普利酮片治疗轻中度原发性高血压的有效性和安全性的初步研究

王敏，谭茗月，赵水平

目的：以氯沙坦为参照，评估依普利酮片治疗轻中度原发性高血压的临床疗效和安全性。

方法：72例轻中度高血压患者，随机分为：动态血压组、氯沙坦组、依普利酮组，每组24例。氯沙坦组和依普利酮组采用双模拟、阳性药物平行对照的方法，分别接受氯沙坦和依普利酮治疗，治疗4周后，若血压未达标，药物剂量加倍后继续治疗4周；若血压达标，维持原剂量继续治疗4周。动态血压组服用依普利酮25 mg，每日1次。

结果：治疗8周后较治疗前，依普利酮组平均坐位舒张压下降（13.32±4.57） mmHg，氯沙坦组下降（10.90±5.64）mmHg，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8周后较治疗前，依普利酮组平均坐位收缩压下降（23.56±9.39）mmHg，氯沙坦组下降（18.67±7.00）mmHg，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；依普利酮组及氯沙坦组平均坐位血压达标率分别为83.33%和91.30%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；降压有效率分别为75.0%和60.9%，降压总有效率分别为91.7%和91.3%，降压有效率及降压总有效率组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。依普利酮组治疗8周后较治疗前血糖降低明显（P＜0.05）。动态血压组收缩压的整体谷峰比值为84.83%，舒张压的整体谷峰比值为97.56%。依普利酮组和氯沙坦组的安全指标治疗前后差异均无统计学意义（P＞0.05）。

结论：依普利酮能有效平稳降压，且其安全性良好。

高血压；依普利酮；氯沙坦

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:590.)

原发性高血压是常见的慢性病，是心脑血管病最主要的危险因素[1]，主要并发症有脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等。原发性高血压常伴有肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RASS）激活[2]和继发性高醛固酮血症[3]，因此醛固酮受体拮抗剂是一类治疗原发性高血压的重要药物[4]。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂是目前使用广泛的两类抗高血压药物，但这两类药物长期使用可能造成人体“醛固酮逃逸”，进而影响二者的降压疗效，并增加心血管风险。而醛固酮受体拮抗剂可避免或拮抗这种“醛固酮逃逸”现象，增强这两类药物降压效果，减少由此造成心血管事件。依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，该药已获得美国食品和药品管理局（FDA）的批准，可单独应用或与其他药物联合使用以治疗高血压病[5]，《中国高血压防治指南2010》也提出将依普利酮作为主要降压用药之一[4]，但是由于其临床应用的时间不长，降低血压的有效性和安全性还有待进一步评估和明确。为此，本研究选择常用血管紧张素受体抑制剂氯沙坦作为参照药物，以评估依普利酮在治疗轻中度高血压方面的有效性和安全性，为该药在中国人群中的临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

研究对象：从2010-03至2011-03于中南大学湘雅二医院心内科门诊诊疗的100例原发性高血压患者中筛选72例进入试验。受试者入选标准：18～75岁轻中度原发性高血压患者，坐位舒张压为90～110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同时收缩压 140～180 mmHg，对于临床试验开始前正在服药者停药2周；动态血压监测受试者入选标准：平均坐位收缩压≥130 mmHg，平均坐位舒张压≥80 mmHg。排除标准：继发性高血压；重度高血压或应用降血压药物不能停用者；心力衰竭病史或有记录的左心室射血分数（LVEF）＜40%或心肌病或瓣膜病；严重的心律失常患者；近3个月有心肌梗死病史或有不稳定性心绞痛；I型糖尿病患者；II型糖尿病患者，空腹血糖≥11.1 mmol/L；II型糖尿病患者，伴有微蛋白尿（≥30 mg/d）；转氨酶高于正常值上限1.5倍患者；血清白蛋白＜3.0 g/dl；血清肌酐：男性＞2.0 mg/dl；女性 ＞1.8 mg/dl；痛风患者；血钾 ＜3.5 mmol/L或＞5.0 mmol/L；体重指数≥ 30 kg/m2。

研究方法：将72例患者随机分为：动态血压组、氯沙坦组、依普利酮组，每组24例。氯沙坦组和依普利酮组采用双模拟、阳性药物平行对照的方法。依普利酮组服用依普利酮（25 mg/片，江苏联环药业股份有限公司）50 mg/次+氯沙坦模拟片1片/次，氯沙坦组服用氯沙坦（50 mg/片，江苏联环药业股份有限公司）50 mg/次+依普利酮模拟片2片/次，每2周随访1次，双盲治疗4周末，坐位平均舒张压≥90 mmHg者，则剂量加倍，如坐位平均舒张压＜90 mmHg者，维持原剂量，至第8周试验结束。动态血压组服用依普利酮（25 mg/片，江苏联环药业股份有限公司） 25 mg/次，每日1次,于治疗前后进行24小时动态血压监测并计算其谷峰比值（T/P）。本研究峰值（P）为服用降压药后2～8小时内血压下降幅度最大的1 h和其相邻的血压下降幅度次要大的1 h的降压幅度平均值（2 h时间段），谷值（T）为下次用药前2 h的血压下降值[6]。每次随访进行病史采集、一般体格检查、心电图、尿常规、血常规和血生化指标。以治疗8周末平均坐位袖带舒张压较基线的改变值及8周末动态血压组各时段整体谷峰比值为主要疗效指标，以治疗8周时平均坐位袖带收缩压较基线的改变值及达标率（8周后受试者收缩压降到140 mmHg和舒张压降到90 mmHg的比率）为次要指标，同时进行总有效率评定。以生命体征、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血肌酐、尿酸、血钾、血钠、血氯、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖，12导联心电图为安全性评估指标。

不良事件和不良反应：在试验过程中，受试者所发生的任何非预期的经历或比起点情况加重，无论与试验药物是否有关，皆视为不良事件，如与试验药物有关，则作为药物不良反应。

统计学分析：统计分析采用SPSS（17.0）软件统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，与基线值比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用卡方检验、精确概率法等；显著性检验均采用双侧性检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

三组治疗前的一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性（P均＞0.05）。见表1

治疗期间疗效性指标的变化：治疗8周后，依普利酮组平均坐位舒张压下降（13.32±4.57） mmHg，氯沙坦组下降（10.90±5.64） mmHg，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗8周后，依普利酮组平均坐位收缩压下降（23.56±9.39）mmHg，氯沙坦组下降（18.67±7.00） mmHg，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8周后降压显效率，依普利酮组为75.0%，氯沙坦组为60.9%，降压总有效率依普利酮组为91.7%，氯沙坦组为91.3%，降压显效率与降压总有效率两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。8周后平均坐位血压达标率依普利酮组为83.33%，氯沙坦组为91.3%，两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。

治疗前后安全性指标的变化：依普利酮组治疗8周后空腹血糖由治疗前（5.74±1.36）mmol/L降至（5.33±1.05）mmol/L（P＜0.05）；动态血压组治疗8周后空腹血糖由治疗前（5.40±0.75）mmol/L降至（5.11±0.88）mmol/L，差异均有统计学意义（P＜0.05）。氯沙坦组治疗8周后空腹血糖无显著变化（P＞0.05）。各项生命体征、肝肾功能、血脂、电解质各组治疗前后比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。依普利酮组24例患者中有4例（17%）发生不良事件，分别为甘油三酯升高、尿路感染、高尿酸血症、高脂血症（总胆固醇、LDL-C、甘油三酯升高）；氯沙坦组24例患者中有2例（9%）发生不良事件，分别为尿路感染和高脂血症（总胆固醇、LDL-C升高），不良事件两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。动态血压组有1例（3%）发生不良事件，为高尿酸血症。3组心电图亦未见明显异常。

动态血压组治疗前后各时段血压平均值（见图1）：治疗8周后收缩压峰值为12.00 mmHg，谷值为10.18 mmHg，整体谷峰比值为84.83%；舒张压峰值为7.39 mmHg，谷值为7.21 mmHg，整体谷峰比值为97.56%。

表1 三组治疗前后安全性指标的比较（±s）

表1 三组治疗前后安全性指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比 *P＜0.05 。1 mmHg=0.133 kPa -：不适用。HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

依普利酮组（n=24） 氯沙坦组（n=24） 动态血压组（n=24）治疗前 治疗8周后 治疗前 治疗8周后 治疗前 治疗8周后男/女（例数） 18/6 - 15/9 - 12/12 -年龄（岁） 56.92±11.14 - 54.65±11.38 - 51.03±11.70 -身高（m） 1.60±0.06 - 1.62±0.060 - 1.63±0.08 -体重（kg） 61.46±8.15 - 63.50±0.060 - 65.20±10.28 -体重指数（kg/m2） 23.91±2.54 - 24.13±2.57 - 24.55±2.85 -体温（ 0C ） 36.22±0.42 36.29±0.41 36.12±0.29 36.26±0.39 36.20±0.31 36.23±0.33呼吸（次 /分） 16.71±1.71 16.33±1.34 16.87±1.87 16.24±1.34 16.90±1.67 16.78±1.24心率（次 /分） 70.13±6.56 68.96±7.32 69.78±6.36 68.48±7.37 75.15±8.15 73.10±7.78收缩压（mmHg） 150.89±9.25 127.33±11.12 146.00±8.11 127.56±7.00 155.14±11.08 133.27±14.48舒张压（mmHg） 94.81±3.79 81.49±6.12 95.42±3.56 83.65±5.36 97.68±4.95 86.26±9.55谷草转氨酶（U/L） 23.68±4.39 23.46±6.57 25.29±11.65 23.88±8.98 25.35±6.25 25.40±7.00谷丙转氨酶（U/L） 24.14±12.23 22.92±12.71 26.61±20.41 24.63±16.94 25.31±18.12 24.90±17.98肌酐（μmol/ L） 72.78±16.74 76.30±13.93 77.08±16.30 81.33±17.51 72.26±17.10 75.35±15.20尿酸（μmol/ L） 298.11±95.27 264.38±102.82 328.68±106.96 318.79±79.30 302.22±98.26 300.12±100.30总胆固醇（mmol/ L） 5.16±1.00 5.02±0.65 5.08±0.97 4.76±0.67 5.10±1.01 5.12±0.80甘油三酯（mmol/ L） 1.68±0.99 1.64±0.89 1.58±0.85 1.84±1.14 1.62±0.75 1.66±0.69 HDL-C（mmol/ L） 1.45±0.37 1.37±0.45 1.37±0.34 1.44±0.28 1.38±0.24 1.37±0.30 LDL-C（mmol/ L） 3.00±0.92 2.86±0.70 3.00±0.90 2.64±0.69 3.00±0.80 2.97±0.71空腹血糖 (mmol/ L) 5.74±1.36 5.33±1.05* 5.29±0.69 5.23±0.73 5.40±0.75 5.11±0.88*血钾（mmol/ L） 4.10±0.32 4.19±0.38 4.19±0.27 4.33±0.30 4.15±0.30 4.20±0.36血钠（mmol/ L） 139.95±2.33 139.57±2.21 139.27±2.56 138.95±2.72 139.80±2.40 139.69±2.20血氯（mmol/ L） 104.90±3.65 104.12±2.22 104.52±2.45 104.79±2.98 104.81±2.80 104.28±2.18

图1 动态血压组治疗前后各时段血压平均值

3 讨论

醛固酮属盐皮质激素，是人体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的重要成分[7]，主要由肾上腺皮质球状带分泌。依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，该药降压优势在于其能够抑制高血压患者常见的醛固酮逃逸以及胰岛素抵抗现象，改善血管平滑肌张力及其对收缩血管信号的反应性，抑制血管对去甲肾上腺素的加压反应，防止血管重构。此外，该药还可抑制RAAS活性和氧化应激，发挥降血压作用[8]。近期研究表明，依普利酮还可通过修复血管内皮功能，减少高血压患者的心血管并发症发生[9]。氯沙坦是临床上常用的血管紧张素受体抑制剂，该药可选择性地作用于血管紧张素II（AngⅡ）受体，抑制AngⅡ与该受体结合，进而有效抑制AngⅡ介导的血管收缩反应，从而发挥降血压作用[4]。然而，该药与其他血管紧张素受体抑制剂一样，长期使用后将产生“醛固酮逃逸”现象，从而限制该药的降压效应，甚至造成一定程度的心血管剩留风险增加。因此，新近研发的包括依普利酮在内的新型选择性醛固酮受体拮抗剂，因其能够拮抗上述“醛固酮逃逸” 现象，而逐渐备受关注。

因为氯沙坦是目前临床上使用较为广泛的血管紧张素受体抑制剂，其在降血压方面的有效性和安全性均有大量循证医学证据和临床实践经验支持，因此，本研究选择该药作 为阳性对照，以评估依普利酮治疗轻中度高血压的有效性和安全性[10,11]。本研究结果显示，经过8周治疗后，与氯沙坦一样，依普利酮能够有效降低高血压患者的平均坐位收缩压和舒张压（与治疗前比较，P均＜0.05），且依普利酮平均坐位血压达标率、降压显效率和总有效率分别高达83.33%、75.0%和91.7%。然而，两种药物在上述降压疗效指标上均未见显著性差异，这提示两药在降压疗效上强度相当。换而言之，依普利酮是与氯沙坦疗效相当的新型降压药物，该试验结果同国外一些大规模关于依普利酮降压疗效的试验结果一致[12-15]。

降压谷峰比值是衡量降压药物是否具有24 h平稳降压疗效的国际公认指标[16]。一般而言，降压谷峰比值＞50%的降压药物能够确保24 h平稳降压，避免血压大起大落，进而减少血压波动幅度过大所造成的不良事件[17]。因此，降压谷峰比值是衡量降压药物疗效和安全性的重要指标。本研究观察到，动态血压组收缩压的整体谷峰比值为84.83%，舒张压的整体谷峰比值为97.56%，均＞50%，符合美国FDA对每天服药1次的抗高血压要求，提示依普利酮不仅可有效降低血压，而且降压疗效恒定而平稳。

高血压患者往往存在不同程度的胰岛素抵抗现象，后者可增加糖尿病风险。而此前有研究显示，依普利酮能够拮抗高血压患者的胰岛素抵抗，降低糖尿病及心血管风险[18]。同样，本研究也观察到，高血压患者在接受依普利酮治疗后，其体内血糖相比治疗前显著下降（P＜0.05），提示依普利酮在降低血压之外，尚有一定的降低血糖的治疗效应。虽然目前国内外尚无相关文献报道依普利酮有降血糖的作用，但根据现有证据，推测其机制可能在于，依普利酮所作用的代谢终产物（醛固酮）具有一系列诱导胰岛素抵抗发生的作用：①醛固酮可直接作用于胰岛素受体，降低胰岛素敏感性；②降低巨噬细胞表面的胰岛素受体的表达水平，导致胰岛素刺激后的葡萄糖转运下降；③增强糖异生相关酶如葡萄糖-6-磷酸酶的表达，拮抗胰岛素对糖异生的抑制作用；④醛固酮有排钾作用，可降低细胞外钾浓度，抑制胰岛细胞释放胰岛素。相反，依普利酮通过拮抗醛固酮，进而抑制醛固酮所介导上述胰岛素抵抗效应，发挥降血糖作用。

此外，本研究还评估了依普利酮的用药安全性。结果显示，在本研究治疗期间，未观察到严重不良事件。仅个别受试者在研究期间，发生了高脂血症、尿路感染、高尿酸血症等，但考虑与本药物无关。同时，依普利酮组未出现类似服用螺内酯所导致的男性乳房发育、女性月经失调、性欲低下等不良反应[19]。这提示，依普利酮具有较好用药安全性。当然，由于本研究样本量有限，将来还需要更大样本量的多中心临床试验，对该药的降压疗效和安全性进一步评估。

综上所述，依普利酮在降压方面，具有与氯沙坦疗效相当的降压效果，且该药的降压效果平稳，其安全性也较好。

强调：由于本研究样本量有限和观察时间较短，将来还需要更大样本量和观察更长时间的多中心临床试验，对该药的降压疗效和安全性进一步评估。

[1]王文. 我国高血压流行趋势与防治状况. 中国循环杂志, 2011, 26:407-409.

[2]党爱民, 陈炳伟. 肾素—血管紧张素—醛固酮系统基因多态性与原发性高血压. 中国循环杂志, 2012, 27: 83-84.

[3]陈广华, 石增成, 张梅. 醛固酮拮抗剂依普利酮治疗高血压病研究进展. 中国心血管病研究杂志, 2004, 2: 987-990.

[4]刘力生. 中国高血压防治指南 2010. 中华高血压杂志, 2011, 19:701-708.

[5]Lamb RE, Folstad J. Aldosterone receptor antagonists: focus on eplerenone. Prog Cardiovasc Nurs, 2003, 18: 54-59.

[6]山缨, 李勇, 范维琥. 谷峰比值和平滑指数在降压药物疗效评价中的应用. 中国新药与临床杂志, 2002, 21: 158-162.

[7]吴素芳, 于晓静, 董华军. 新醛固酮受体拮抗剂——依普利酮. 中国医刊, 2007, 42: 67-78.

[8]Urabe A, Izumi T, Abe Y, et al. Effects of eplerenone and salt intake on left ventricular remodeling after myocardial infarction in rats.Hypertens Res, 2006, 29: 627-634.

[9]Fujimura N, Noma K, Hata T, et al. Mineralocorticoid receptor blocker eplerenone improves endothelial function and inhibits Rho-associated kinase activity in patients with hypertension. Clin Pharmacol Ther,2012, 91: 289-297.

[10]李延鸿, 朱怀军. 氯沙坦治疗高血压的Meta分析. 中国医院用药评价与分析, 2008, 8: 746-749.

[11]万里燕, 崔建, 周新, 等. 氯沙坦与依那普利治疗原发性高血压的Meta分析. 药物流行病学杂志, 2007, 16: 19-22.

[12]Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens, 2002, 15: 709-716.

[13]White WB, Carr AA, Krause S, et al. Assessment of the novel selective aldosterone blocker eplerenone using ambulatory and clinical blood pressure in patients with systemic hypertension. Am J Cardiol, 2003,92: 38-42.

[14]Flack JM, Oparil S, Pratt JH, et al. Efficacy and tolerability of eplerenone and losartan in hypertensive black and white patients. J Am Coll Cardiol, 2003, 41: 1148-1155.

[15]郝兵. 氯沙坦与卡托普利治疗高血压的疗效与安全性比较. 中外医疗, 2011, 30: 109.

[16]刘国仗, 刘力生. 加强对高血压的临床研究. 中华心血管病杂志,1995, 23: 323.

[17]罗雪琚, 杜传礼. 降压谷峰值比率的临床应用. 心血管病学进展,1996, 17: 8.

[18]Bender SB, McGraw AP, Jaffe IZ, et al. Mineralocorticoid receptor–mediated vascular insulin resistance: an early contributor to diabetesrelated vascular disease? Diabetes, 2013, 62: 313-319.

[19]Manrique C, Lastra G, Gardner M, et al. The renin angiotensin aldosterone system in hypertension: roles of insulin resistance and oxidative stress. Med Clin North Am, 2009, 93: 569-582.

Efficacy and Safety of Eplerenone for Treating the Patients With Mild to Moderate Essential Hypertension

WANG Min, TAN Ming-yue, ZHAO Shui-ping.
Department of Cardiology, the Second Xiangya Hospital of Middle South University,Changsha (410011), Hunan, China

TAN Ming-yue, Email: tanmingyue2003@aliyun.com

Objective： To evaluate the efficacy and safety of eplerenone for treating the patients with mild to moderate essential hypertension (EH) compared with losartan.

Methods： A total of 72 patients with mild to moderate EH were randomly assigned to into 3 groups, Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) group, the patients

eplerenone 25 mg/day, Losartan group and Eplerenone group,the patients took adopted double simulation and positive parallel contrast in both groups and treated with either losartan or eplerenone for 4 weeks, if their BP could not reach the standard with the treatment, the dosage would be doubled for next 4 weeks, otherwise the same dosage would maintain for another 4 weeks. n=24 in each group.

Results： With 8 weeks treatment, the average sitting diastolic BP decreased by (13.32±4.57) mmHg in Eplerenone group and decreased by (10.90±5.64) mmHg in Losartan group, P＞0.05; the average sitting systolic BP decreased by(23.56±9.39) mmHg in Eplerenone group and decreased by (18.67± 7.00) mmHg in Losartan group, P＞0.05. The efficiency rates in Eplerenone and Losartan groups were 88.33% and 91.30%, P＞0.05, the positive BP lowering efficiency rates were 75.0% and 60.9% and the total positive BP lowering efficiency rates were 91.7% and 91.3%, P＞0.05. With 8 weeks treatment,Eplerenone group presented significantly decreased level of blood sugar, P＜0.05. In ABPM group, The whole trough to peak(T/P) ratios for systolic BP was 84.83%, for diastolic BP was 97.56%. There were no statistic differences before and after the treatment in neither Eplerenone group nor Losartan group, P＞0.05.

Conclusion：Eplerenone could effectively and steadily lower BP in patients with EH.

Hypertension; Eplerenone; Losartan

410011 湖南省长沙市，中南大学湘雅二医院 心血管内科

王敏 住院医师 硕士 主要从事心肌病、高血压病、心力衰竭诊断及治疗的研究 Email：594103742@qq.com 通讯作者：谭茗月Email：tanmingyue2003@aliyun.com

R54

A

1000-3614（2013）08-0590-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.08.009

2013-05-08）

（编辑：王宝茹）