ELN基因对血管疾病影响的研究进展

[摘" "要]" "ELN基因位于7q11，参与全身各处细胞外基质中弹性蛋白的合成。血管壁的弹性和抗张能力主要由90%的弹性蛋白和10%的微纤维共同组成的弹性纤维赋予，ELN基因的缺失或异常改变对血管壁的弹性和抗张能力都有显著影响，进而导致以动脉狭窄为特征的不同程度心血管疾病的发生。故本文就近年来国内外对主动脉瓣上狭窄、Williams综合征、收缩期高血压、颅内动脉瘤的研究进展进行简要总结，为探明相应疾病的发病机制以及临床诊疗方向提供切入点及参考。

[关键词]" "ELN基因；血管疾病；颅内动脉瘤；收缩期高血压；主动脉瓣上狭窄；Williams综合征

[中图分类号]" "R543" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）02-0168-04

Research progress on the influence of ELN gene on vascular diseases*

WANG Shujuan1**， YANG Yi1， CHEN Koulan1， YANG Jinxian1， 2***" " " " （1Xinglin College， 2Laboratory Animal Center， Nantong University， Jiangsu 226019）

[Abstract]" "The ELN gene is located at 7q11 and participates in the synthesis of elastin in the extracellular matrix of various parts of the body. The elasticity and tensile strength of blood vessel walls are mainly endowed by elastic fibers composed of 90% elastin and 10% microfibers. The absence or abnormal changes of ELN genes have a significant impact on the elasticity and tensile strength of blood vessel walls， leading to the occurrence of varying degrees of cardiovascular diseases characterized by arterial stenosis. Therefore， this article briefly summarizes the research progress on superavalvular aortic stenosis， Williams syndrome， systolic hypertension， and intracranial aneurysm both domestically and internationally in recent years， providing a starting point and reference for exploring the pathogenesis and clinical diagnosis and treatment direction of corresponding diseases.

[Key words]" "ELN gene; vascular diseases; intracranial aneurysm; systolic hypertension; supravalvular aortic stenosis; Williams syndrome

ELN基因由830个氨基酸构成，跨度约45 kb，内含34个外显子，几乎体内细胞外基质的弹性蛋白均由其编码，在血管系统中负责调控血管内皮细胞生成，调节平滑肌细胞的增长和繁殖[1-2]，且大量弹性蛋白和少量微纤维组成了血管弹性纤维，其合成过程复杂、步骤繁多，任何阶段的异常均能导致相应的病变。在国内外血管系统研究中发现ELN基因编码弹性蛋白对血管系统的功能有一定程度的影响，因此本文就ELN基因与3种血管疾病的关系展开讨论。

1" "主动脉瓣上狭窄（supravalvular aortic stenosis， SVAS）、Williams综合征（Williams syndrome， WS）与ELN基因

1.1" "SVAS与ELN基因" "SVAS是罕见的遗传性血管疾病，以升主动脉狭窄致心脏左室流出梗阻为特征的先天性疾病。胡杰等[3]将SVAS患者病变段血管制成组织学切片并进行弹性蛋白染色，可见动脉血管壁异常增厚，中层弹性蛋白分层明显增多，弹性蛋白纤维断裂且排列紊乱，胶原含量增加，平滑肌细胞肥大，从而使弹性组织减少，动脉管腔狭窄[4]。B.M.BRENGLE等[5]为证实SVAS主要是由ELN基因缺失而导致，在129/Sv遗传背景下通过同源重组产生了ELN缺乏的小鼠（Eln-/-），它们在出生后0～4.5 d内死亡，观察到其血管内腔平滑肌增殖导致管腔闭塞。而半合子小鼠（Eln+/-）大多虽可以存活，但弹性血管呈现弥漫性狭窄。半合子小鼠（Eln+/-）大动脉壁（升主动脉、腹主动脉、颈动脉）的弹性蛋白和胶原蛋白含量较纯合子小鼠（Eln+/+）均降低，弹性蛋白占总蛋白比下降39%，导致动脉硬度增加，血管壁异常增厚，管腔容积下降，心室压力升高并代偿性肥厚，从而导致心力衰竭。但对SVAS与ELN基因的探索从未停止，研究[6]发现ELN基因突变也可导致SVAS，在1项家族性SVAS的调查中，发现3个成员的外显子中存在高致病性ELN无义突变。此突变并未与SVAS表型分离，且与ELN基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism， SNP）（rs41410045）有关。J.R.ZHOU等[7]将来自11个家族的42例SVAS患者纳入研究，通过外显子组测序对ELN突变进行评估并筛选，发现在这11个SVAS家族中，9个是无义突变，2个是错义突变，其中9个是从未报道过的新型突变。通过计算机预测[8]表明，所有变异均含有提前终止密码子，从而诱发无义介导的ELN mRNA衰变，导致提前终止密码子被破坏，等位基因突变导致弹性蛋白丧失。这些研究结果均表明，ELN基因的杂合突变导致弹性蛋白表达减少，是SVAS的主要致病因素。因此，对SVAS患者的亲属进行心脏筛查和遗传咨询已成为预防疾病的有效措施。迄今为止，SVAS的分子机制仍尚未完全阐明，有待更多病例样本进行基因筛查，进一步确定潜在的治疗药物靶点。

1.2" "WS与ELN基因" "1961年WILLIAM等描述WS是以动脉瓣狭窄合并肺动脉狭窄为特征，显现独特的“小精灵”脸谱样的多系统疾病，其病理解剖与SVAS酷似，也是由ELN基因缺失引起[9]，且WS编码弹性蛋白的ELN基因与非综合征家族性SVAS有因果关系。已知WS由于基因缺失可以影响患者外观甚至性格，然而其机制尚未清楚。刘洋等[10]对数例SVAS和WS患者进行微缺失检测，筛查弹性蛋白基因可能存在的突变，结果表明WS患者均存在杂合性缺失，但并未在SVAS患者中检测到微缺失。S.S.PROCKNOW等[11]研究了ELN基因的转录调控新机制，可以更好地了解控制ELN基因表达的过程，提前进行干预从而预防疾病的发生。

2" "收缩期高血压与ELN基因

收缩期高血压表现为收缩压明显升高，而舒张压正常或略高。为探明高血压患者心血管系统的病理变化，张全英[12]研究表明正常大鼠弹性纤维广泛分布在心脏外膜、内膜、血管壁和心肌间质中，而高血压大鼠心脏内膜和血管壁弹性纤维较正常减少。G.FAURY等[13]发现弹性蛋白单倍体不足的动物出生即患有高血压，平均动脉压比正常野生型动物高25～30 mmHg，但这类动物仅有中度心脏肥大，无明显的退行性血管疾病迹象；随后对Eln+/-小鼠动脉机械性能、动脉壁结构和心血管血流动力学进行研究，认为血压升高可能是Eln+/-动物为维持心血管功能所作出的适应性反应，因此高血压与弹性蛋白单倍体不足的相关性说明其与高血压的发病有一定联系。B.M.BRENGLE等[5]将129/Sv小鼠通过同源重组产生半合子小鼠Eln+/-，观察到小鼠出现高血压；但将C57BL/6小鼠反复杂交，却发现血压严重程度有所降低（收缩压比野生型小鼠升高15%，最初升高幅度为36%）。鉴于C57BL/6小鼠含有1个肾素基因（Ren-1c），而129/Sv小鼠有2个肾素基因（Ren-1d和Ren-2），所以怀疑肾素水平升高对高血压也会产生影响。因此，利用Cre-LoxP系统生成缺失ELN基因C57BL/6小鼠，最后证实高血压是由弹性蛋白单倍体不足而非肾素基因复制所致。以上研究表明，ELN基因缺失或改变，可导致弹性蛋白结构和功能异常、动脉弹性降低，致使动脉硬化。1733年，S.HALES便认识到动脉弹性对于维持心血管功能的重要性，1895年O.FRANK将他的想法整理成数字模型，并正式命名为Windkessel效应[14]。Windkessel是一种气室，可减少心脏后负荷[15]，对左心室血流产生抑制作用，以保持对远端脉管近似恒定的灌注，而弹性蛋白在近心端大弹性动脉中含量最高，脉管远端逐渐减少[16]。各类弹性蛋白病导致动脉壁性质改变，如血管壁增厚，Windkessel效应就会被破坏，下游器官脉管系统负荷增加，导致心血管系统中行进压力波的脉搏传播速度（pulse wave velocity， PWV）增加，致使反射波在心脏周期早期返回，使收缩压上升，舒张灌注下降，脉压增加，最终引起收缩期高血压[17-20]。因此ELN基因改变与收缩期高血压的关系引起邓烈华[21]的极大兴趣，选择了ELN基因与动脉硬化相关的几个SNP位点作为研究对象，观察其与收缩期高血压的关系，以baPWV和CRP作为评价动脉硬化的功能指标。结合我国汉族的收缩期高血压患者ELN SNPs基因型频率分布的特点，证实ELN基因的两个SNP位点（rs34208922和rs2071307）与收缩期高血压、baPWV和CRP显著相关。王红星[22]研究发现ELN基因rs2856728多态位点不仅与长沙地区汉族人群的血压水平有关，还通过对血压的影响致患者发生脑出血。目前，ELN基因其他SNP位点与收缩期高血压发病关系尚未完全明确，王增武[23]还认为其与心血管并发症直接关联，如脉压增高会导致血管内膜损伤，并提高大动脉牵连，使高血压患者易引发心、脑和肾等损害。如高血压最严重并发症之一的高血压性脑出血，是临床极常见的脑血管疾病，致残率和致死率极高。因此对高血压与ELN基因相关性的深入研究，将在降低高血压患者发病率的同时稳定血压，减少血管疲劳及破裂现象出现的风险。

3" "颅内动脉瘤（intracranial aneurysm， IA）与ELN基因

IA是指脑动脉内腔局限性异常扩大，导致动脉壁瘤状突出的一种疾病。其管壁较薄弱，在头部受到外力的作用下易发生破裂出血，是导致蛛网膜下腔出血的主要因素。目前，IA的发病机制尚未明确，除高血压、吸烟等[23]因素外，S.AHMAD[24]观察到IA存在年龄和性别差异，肖曼倩等[25]在众多家族病例中也发现遗传因素的重要性，可见IA致病因素的复杂性。而随着人类基因组序列绘制工程的圆满结束，对基因组序列SNP的研究成为当下科研热点。吴明超等[26]分别测定100例IA患者和同期100名健康人员的ELN基因两个SNP位点[3′-UTR（+50）、3′-UTR（+659）]，和LIMK-1基因3个SNP位点，绘制并比较其分布频率，发现两组差异有统计学意义，因此认为在江西汉族人群中，ELN基因多态性对IA的发生有明显影响。J.P.JEON等[27]将韩国90例IA患者与90名健康对照组进行基因分型，评估ELN基因两种SNP与IA的相关性，发现其中之一（rs2856728）的T等位基因致使血管壁细胞基质中的ELN基因表达降低（另一位点rs2071307不影响弹性蛋白合成）。K.PATERAKIS等[28]证实ELN基因为IA的致病基因后，进一步对ELN基因的SNP展开研究，使用广义比值比来量化每个变体和IA之间的风险，发现IA的发生发展与ELN基因INT20 1315Tgt;C（rs2856728）位点密切相关。同时，葛志华等[29]收集70例包头市中心医院由IA破裂所致的自发性蛛网膜下腔出血患者与健康体检人群140例，采用基于群体的关联分析法，得出了相同结论。由此可见ELN基因在IA的发生发展中起关键作用。为提高患者预后生活质量，关于IA的研究一直从未停止。而ELN基因成为研究的热点，但目前其相关性还存在一定的地域、种族的差异，有待继续探究。

4" "结论与展望

近年来，ELN基因对血管疾病影响的研究取得了一定的成果。但大多数血管疾病尚缺乏有效的临床治疗手段。因此从各个疾病入手，从临床逆推到科研，明确ELN基因与各类弹性蛋白病的关系，进一步探索众多血管疾病的发病机制，不仅为基因诊断提供方向，而且对预防和治疗血管疾病意义重大。但目前关于ELN基因的研究仍相对较少，未来可以对ELN基因异常表达在血管新生和血管发生过程中的作用机制进行深入探究，对推动医学发展有深远意义。

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[收稿日期] 2023-07-24