闭塞性细支气管炎的治疗进展

魏梦月，陈 蒙

南京医科大学附属儿童医院呼吸科，南京 210000

1 成人BO 的治疗方案

闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）是一种少见的不可逆性慢性小气道阻塞性肺疾病。1901 年由德国病理学家Lange 首次报道并命名，表现为反复持续性咳嗽、喘息，运动不耐受，难以消退的肺部喘鸣音及细湿性啰音。其病因多样，主要包括感染，结缔组织病，吸入因素，骨髓移植及心、肺等器官移植，以及其他如胃食管反流、药物因素等[1]。BO 是一种组织病理学概念，临床上主要包括移植后出现的闭塞细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）和感染后闭塞性细支气管炎（post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO）。到目前为止尚未见国内、外公认的BO 治疗方案，临床主要以糖皮质激素、大环内酯类抗生素、白三烯受体拮抗剂等抗炎治疗、免疫抑制剂、靶向治疗和对症支持治疗为主。本文以“闭塞性细支气管炎、喘息、治疗”为关键词在万方、知网、pubmed 等网站进行检索，筛选了近5 年来国内、外对BO 的治疗进行研究的原创性文章做一综述。

成人肺移植受者以及在异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）后出现肺部慢性移植物抗宿主病（chronic graft-versus-host disease，cGVHD），通常称为闭塞细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS），该综合征被认为是由同种异体肺小气道的炎症、破坏和纤维化导致闭塞性细支气管炎（BO）[2，3]。

1.1 抗炎治疗

1.1.1 糖皮质激素一般可采用全身应用或吸入治疗

全身应用包括以下方案：

（1）静脉滴注：激素静脉治疗一般用于成人移植后cGVHD时BOS 的预防。2014 年国际心肺移植协会、美国胸科协会联合欧洲呼吸学会（ISHLT/ATS/ERS）[2]建议当发生下列情况时，首选全身皮质类固醇治疗，以防止BOS 的发生，经典疗法是静脉注射甲强龙1000 mg/天，连续3 天（对于年龄较小的患者使用10～15 mg·（kg·d）-1）：①对经支气管肺活检提示有非轻微急性细胞排斥反应（≥2 级）的，或者淋巴细胞性支气管炎的肺移植受者；②提示有轻微急性细胞排斥反应（A1级）的肺移植受者，一旦发现A1 级急性细胞排斥反应具有显著临床意义（注：如果A1 级急性细胞排斥反应与临床表现相关，如呼吸困难、疲劳或咳嗽等症状或客观测量（如运动时FEV1 下降或血氧饱和度降低）提示存在异体移植物功能障碍，则具有显著临床意义）。值得注意的是，Ueda 等[4]研究结果显示，在诊断后21 天内较早给予类固醇治疗，预后更好。

（2）口服：确诊为BOS 后，以往成人的推荐剂量为泼尼松1 mg·（kg·d）-1，如果获得临床改善，泼尼松的剂量逐渐减少（例如，每周减少25%），达到隔日1 mg·kg-1的目标。每3个月在隔日使用强的松期间评估治疗反应，直到cGVHD 症状完全缓解[5]。近年来国际上不建议长期口服激素，因为可能是无效而有副作用[2]。对于出现与BOS 发病一致的FEV1 下降的成人肺移植受者，不再推荐长期使用高剂量的糖皮质激素（≥30 mg·d-1的强的松或同等配方）[2]。

吸入治疗：成人吸入糖皮质激素多使用布地奈德/福莫特罗吸入剂，每日2 次。其剂量不尽相同，800 μg/24 μg[6]、160 μg/4.5 μg[7]均有报道。Bergeron A 等[6]的临床试验提示，布地奈德/福莫特罗联合疗法对HSCT 后轻度/重度BO 患者的FEV1 有显著改善。多项研究报道，吸入氟替卡松、阿奇霉素和孟鲁司特（FAM）联合治疗BOS 患者可能是一种有效的治疗方法[8]。Williams KM 等[9]的一项Ⅱ期、开放、多中心研究，评估了在治疗开始时FAM 联合类固醇脉冲治疗的效果，他们认为FAM 耐受性良好，并且FAM 和类固醇冲击治疗可以阻止大多数新发BOS 患者的肺功能下降，并减少全身性类固醇的使用，对大多数患者，FAM 联合类固醇脉冲治疗稳定肺功能至少需要3 个月时间。

1.1.2 大环内酯类抗生素 成人BOS 推荐剂量：阿奇霉素250 mg·d-1，每周连服3 d 或隔日口服。对于FEV1 下降的肺移植受者，ISHLT/ATS/ERS 建议进行阿奇霉素口服，每天250 mg，连续5 天，然后开始维持量每周3 次，每次250 mg。连续治疗至少3 个月为一疗程。目前尚不清楚：①如果治疗有效，阿奇霉素是否应长期口服；②如果肺功能在随访的临床评估中没有显示改善，是否应停止[2]。

大环内酯类抗生素具有抗炎特性，作用机制不完全清楚，比较公认的机制为减少白细胞介素-8（IL-8）的产生和中性粒细胞增多[10]，可能是由于抗炎作用，可部分缓解小气道上皮细胞的异常修复[11]。阿奇霉素还可抑制白细胞介素-17 和基质金属蛋白酶-9 的表达，抑制白细胞介素-12 的表达，阿奇霉素与基质金属蛋白酶抑制剂联合应用可以防止移植后的肺纤维化[12]。

在成人BOS 中，长期使用阿奇霉素可延缓BOS 的进展[13]。Corris PA 等[14]的一项阿奇霉素治疗肺移植术后BOS 的随机对照试验显示，阿奇霉素改善了肺移植术后BOS 患者的FEV1。Gerhardt SG 等[15]在对6 名BO 患者的初步研究中显示，阿奇霉素改善了5 名患者的FEV1，在4 个月的时间里，平均预计值增加17.1%或0.5 L。

1.1.3 白三烯受体拮抗剂 ISHLT/ATS/ERS 指南中未见对孟鲁司特的推荐；但研究表明，孟鲁司特阻断白三烯活性，影响细胞的归巢和活化过程，并可能阻断成纤维细胞增殖和胶原蛋白沉积[9]。一项孟鲁司特10 mg·d-1与安慰剂用于成人肺移植后BOS 患者的随机对照试验显示，无论是绝对值还是预测值，孟鲁司特在研究期间进一步减弱了FEV1 的下降[16]。

1.2 免疫抑制剂

移植后B0 的发生与cGVHD 密不可分[3]。预防cGVHD的发生显得尤为重要，用药主要包括环孢霉素/甲氨蝶呤、他克莫司/雷帕霉素、依维莫司、霉酚酸酯等。对于肺移植受者在接受慢性免疫抑制方案（包括环孢霉素）时发生BOS，ISHLT/ATS/ERS 指南建议，将环孢霉素改为他克莫司。环孢霉素向他克莫司的转化通常是通过停止环孢霉素即开始他克莫司，同时暂时增加皮质类固醇的维持剂量，直到他克莫司的血药浓度达到预期的目标范围。对于18 岁以上患者，他克莫司治疗的谷血药浓度目标通常为5～15 ng·mL-2。虽然雷帕霉素在预防BOS 的作用中还没有报道，但雷帕霉素可以有效预防cGVHD 的发生，雷帕霉素联合抗胸腺细胞、阿奇霉素、小剂量利妥昔单抗方案，可能会有效减少cGVHD 的发生，从而降低BOS 的发病率与治疗成本[17]。研究表明，他克莫司/雷帕霉素在预防HSCT 后GVHD 中可作为环孢霉素/甲氨蝶呤的有效和安全的替代品，具有相似的移植相关结果[18]。Strueber M 等[19]的研究表明，在肺移植后使用依维莫司，与霉酚酸酯相比BOS 的发病率更低，但Glanville AR 等[20]的研究发现，依维莫司和霉酚酸酯两组间无明显差异。

1.3 靶向治疗

①有研究表明，利妥昔单抗（CD20 单抗）在HSCT 后BOS 患者中具有稳定或改善肺功能的潜力，并且是安全的[21]。移植后2 个月使用利妥昔单抗可以减少供者B 淋巴细胞的消耗及重建，可以有效防止BOS 的发生。利妥昔单抗可能稳定或者改善HSCT 后BOS 患者的肺功能，应作为这些患者的治疗选择。研究表明，使用利妥昔单抗后，肺功能下降的速度有所改善，从治疗前每月下降5.12 mL 到治疗3 个月后每月下降0.31 mL，治疗12 个月后，每月上升2.27 mL[21]。

②骨髓间充质基质细胞（MSCs）疗法在炎症性疾病（包括器官排异，鉴于其相对免疫豁免、免疫抑制和致耐受性的属性）中是一种新型治疗方法[22]。Keller CA 等[23]的临床研究表明，在BOS 患者中输注MSCs 耐受良好，并且在输注期间或输注后30 天内在临床、功能或实验室指标方面没有产生任何显著的不良变化。泼尼松和阿奇霉素联合MSCs 3 个月时，其缓解率明显比不联合MSCs 的缓解率高，临床改善伴随着IL-10、CD5+B 细胞的显著增加[24]。

③ALN-RSV01 是一种靶向RSV 复制的小干扰RNA，在早期2a 期试验中表明，与安慰剂相比，它是安全的，并能降低肺移植受者RSV 后BOS 的发病率[25]。

1.4 其他对症支持治疗

2 儿童BO 的治疗方案

1.4.1 祛痰药 HSCT 后BOS 通常联合乙酰半胱氨酸抗纤维化治疗，乙酰半胱氨酸化学结构中的巯基可使黏蛋白的双硫键断裂，降低痰粘度，使痰容易咳出[26]。既往报道，吸入用糖皮质激素、乙酰半胱氨酸和孟鲁司特联合治疗移植后的BOS 可明显改善临床症状和肺活量[7]。

1.4.2 手术 对于已确诊为胃食管反流并且发生FEV1 下降的肺移植受者，由外科医生评估是否可行胃底折叠术；对于发展为其他难以治愈的晚期BOS 的肺移植受者，由外科医生进行再次肺移植评估[2]。

1.4.3 体外光分离置换法（extra-corporeal photopheresis，ECP）ECP 是一种血浆分离置换程序，通过血浆分离装置将患者的外周循环单核细胞予以收集，添加8-甲氧基补骨脂素，然后暴露于紫外光下，最后将细胞输返回给患者。一项由Del Fante C 等[27]研究显示，ECP 作为一种新的支持疗法在HSCT 后BOS 中有效率为76%。

1.4.4 全淋巴结照射（Total lymphoid irradiation，TLI）TLI 可考虑用于BOS 的免疫调节治疗。但对于患有进行性BOS 的肺移植受者，TLI 治疗效果有限。TLI 的耐受性良好，副作用不多，没有严重的不良事件。可以减轻快速进展性BOS 的肺移植受者FEV1 的下降，从而帮助需要再次移植患者渡过移植间期[28]。

儿童BO 多见于感染后（PIBO），最常见的病原是腺病毒，麻疹病毒、肺炎支原体导致BO 也较多见[29]。PIBO 临床诊断的标准：在严重毛细支气管炎或肺炎伴呼吸功能不全后出现呼吸急促、咳嗽、喘息、运动不耐受和低氧血症等症状可持续至少6 周，对支气管舒张剂反应差；肺功能提示有过度通气和（或）空气潴留；高分辨率CT 表现胸部为马赛克灌注征、支气管扩张、支气管壁增厚；排除其他引起咳喘的疾病[1，29]。

2.1 抗炎治疗

2.1.1 糖皮质激素

全身应用：全身糖皮质激素一般用于病程早期或者病情较重者[1]。长期全身性使用糖皮质激素并不能逆转肺纤维化所致的气道阻塞，但可以减少支气管周围炎症和早期成纤维细胞的增殖和纤维化[30]。治疗无反应或者出现明显副作用时，需及时停用，常见的副作用如免疫抑制、骨质疏松、生长迟缓等。

（1）静脉滴注：激素脉冲治疗所用甲泼尼龙每次10～30mg·（kg·d）-1（＜1 g·d-1），每日静脉滴注1 h 以上，连用3 天，每月1 次，共用3～6 个月。一些研究表明，PIBO 首选激素脉冲疗法[31]。脉冲治疗可减少长期应用激素的不良反应，降低BO 患儿喘息急性发作的频率及住院频率，并且血氧饱和度得到改善[31]。关于脉冲治疗开始的时机，有研究指出，如果在CT 上显示支气管壁增厚，立即治疗可以改善空气滞留的程度[30]。Tanou K 等[32]研究发现，在经过6 个3 天疗程的激素脉冲治疗后，肺过度通气和空气潴留呈进行性下降，呼气流量和夜间血氧饱和度改善。在治疗停止四个月后，大部分肺功能再次出现下降，提示可能需要持续的激素脉冲治疗。

（2）口服：考虑到长期使用激素的副作用，目前国、内外治疗方案均不建议在治疗无效的情况下长期口服激素。在我国，儿童PIBO 的治疗目前还是沿用2012 年中华医学会儿科学分会呼吸学组的治疗建议：口服泼尼松片或者甲泼尼龙片1～2mg·（kg·d）-1（<60mg·d-1），一个月后逐渐减量，总疗程不超过3 个月[29]。

吸入治疗：FAM 在PIBO 中的疗效尚不清楚，尽管这种治疗方法本是安全的[1]。吸入糖皮质激素可提供局部抗炎作用[9]，临床症状轻微或病情平稳一般时，采用糖皮质激素吸入治疗，儿童参考剂量如下：①布地奈德雾化液0.5～1mg/次，每日2 次；②丙酸氟替卡松（125 μg/揿）+储雾罐1 揿，每日2 次；③布地奈德/福莫特罗（85 μg/4.5 μg）吸入剂（6 岁以上）、沙美特罗替卡松（50 μg/100 μg）吸入剂（4 岁以上）1 揿，每日2 次[29]。

2.1.2 大环内酯类抗生素 研究表明，大环内酯类抗生素可能在维持治疗BO 患者中发挥作用，因为它们具有抗炎特性，可以减少炎症介质，如白介素IL-8、TNF-α 和IL-1β[33]。一些学者认为，虽然在儿童PIBO 中没有随机对照试验，而且由于阿奇霉素耐受性良好，根据其他阻塞性疾病的研究，推荐每周3 次口服阿奇霉素10 mg·kg-1作为长期治疗[34]。有研究表明，在PIBO 患者中，长期阿奇霉素联合激素治疗（6个月～27 个月），有62.5%的患者临床症状和HRCT 均有改善[33]。婴儿使用阿奇霉素要慎重[35]，对阿奇霉素、红霉素以及其他大环内酯类药物过敏的患者禁用。有肝功能损害及严重肾功能不全者慎用。

2.1.3 白三烯受体拮抗剂 白三烯受体拮抗剂，有抑制气道炎症的作用。儿童PIBO 使用孟鲁司特治疗，多参考移植后BOS。推荐剂量：6 个月至6 岁以下儿童推荐4mg/次，每晚一次；6 岁至13 岁儿童推荐5mg/次，每晚一次；14 岁以上10mg/次，每晚一次[9]。少数患儿可出现精神系统紊乱：包括兴奋、注意力不集中、夜梦异常、失眠、精神运动过激（包括易激惹、烦躁不安和震颤）、梦游等，一般症状轻微，停药后副作用能改善。

2.2 靶向治疗

许多细胞因子在PIBO 的发病机制中起作用，其中TNF-α 可能在炎症反应和成纤维细胞的产生中发挥核心作用[36，37]。2005 年Fumller JJ 等[38]报告了一例儿童造血干细胞移植后经活检证实的BO，在皮质类固醇治疗失败后，使用英夫利昔单抗(一种对人TNF-α 具有特异性结合的单克隆抗体)治疗（10 mg·kg-1静脉注射，每周2 次，注射4 剂，然后每周1 次注射4 剂，逐渐减量至隔周1 次，持续用2 个月）。随着治疗的开始，她的肺部症状、影像学和支持BO 的肺功能测定得到缓解。9 个月后，她仍无症状，并且无肺失代偿的迹象。本病例证明了选择性TNF-α 阻断治疗BO 的成功；但是在该案例之后并未见其他英夫利昔单抗治疗BO 成功的报道。英夫利昔单抗用于PIBO 的治疗仍需进一步的研究。

2.3 对症支持治疗

2.3.1 肺部理疗 肺部理疗可通过促进分泌物的排出、降低气道炎症反应[39]，可有效改善呼吸道分泌物潴留，使痰量减少及辅助肺不张复张、帮助呼吸肌康复等[29]。

2.3.2 支气管舒张剂 支气管舒张剂可部分减少阻塞症状，临床通常与糖皮质激素类配伍使用。常用于雾化的支气管舒张剂有抗胆碱药和β 受体激动剂，如异丙托溴铵和沙丁胺醇[1]。Mattiello R 等[40]的一项儿童PIBO 研究表明，支气管舒张剂使用后肺功能有改善，按平均百分比计算，FEV1 和FEF25%～75%分别提高了11%和20%。然而，当计算其绝对值时，平均FEV1 和FEF 25%～75%均仅增加了0.1 L[40]。该研究数据表明，儿童PIBO 患者的气道阻塞对支气管舒张剂治疗有反应，虽然不能完全逆转气道阻塞，但是说明气道阻塞在PIBO患者中是部分可逆的，这一发现与传统认为的PIBO 作为固定的、不可逆的小气道阻塞的概念有所不同。研究显示，糖皮质激素联合支气管扩张剂吸入治疗，临床效果优于单纯使用激素或支气管扩张剂[41]。

2.3.3 治疗胃食管反流 胃食管反流被认为是BO 患者肺功能损害的一个重要因素。因此，一旦确诊就必须进行治疗[42]。

2.4 中医治疗

近年来，有关儿童闭塞性细支气管炎中医辨证治疗的报道也逐渐增加，但多为个案经验性报道，未进行对照性研究和长期大样本的随访，亦未形成统一的关于儿童闭塞性细支气管炎的中医诊疗的规范方案。目前主张的治疗原则为开肺通闭，辨证论治。常用的药物有干姜、半夏、黄芩、生石膏、黄连、黄柏、炒栀子、滑石块、炙麻黄、炙甘草、炙枇杷叶、生赭石、浙贝母、沉香[43]。

综上所述，BOS 与PIBO 的治疗既有共性，又有差异。目前BO 的治疗仍是以全身激素治疗为主，配合大环内酯类抗生素、白三烯受体拮抗剂、支气管舒张剂、免疫抑制剂和靶向治疗等，尚无能够完全逆转BO 病理改变并治愈BO 的药物。未来的研究仍需进一步探寻BO 的发病机制，并开发更有效的治疗药物。