糖皮质激素应用于类风湿关节炎的变化及发展

曹思曼，周毅

(暨南大学附属第一医院风湿免疫科，广东 广州 510630)

0 引言

数十年来，糖皮质激素一直用于治疗多种疾病，并且可以说是全世界最广泛应用的药物。2017年，中国首个全国性、多中心、在线类风湿性关节炎登记——中国类风湿性关节炎登记（CREDIT）显示，40.6%的类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis RA）患者不同程度地接受过糖皮质激素的治疗[1]；在风湿系统疾病中，糖皮质激素是不可缺少的一员，它几乎应用在所有风湿性疾病中，它是肌炎、风湿性多肌痛以及血管炎的主要治疗药物，也是系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎的重要辅助治疗药物[2-6]；类风湿性关节炎——它以发病机制和临床表现的复杂性和异质性而闻名[5]——de Jong等人的研究表明，糖皮质激素不仅可以有效的抑制类风湿病情活动，而且具有缓解病情的作用[7]；然而，在应用过程中所出现的不良事件让许多学者对糖皮质激素保持着负面的看法[8]；如今，随着对糖皮质激素的深入研究，人们对其见解逐渐趋于一致。本综述就糖皮质激素在类风湿性关节炎治疗中的变化及发展进行阐述。

1 糖皮质激素的应用变化

1949年4月19日，Hench和他的同事发表了一篇关于使用化合物E(现在称为可的松)成功治疗14例类风湿性关节炎(RA)患者的开创性文章[9]；1955年，第一批合成的糖皮质激素——泼尼松和泼尼松龙[10]，被批准用于治疗类风湿性关节炎，为糖皮质激素在类风湿关节炎中的广泛应用奠定了基础。

然而，在使用过程中，糖皮质激素逐渐暴露出在其强大药理作用下所隐藏着的严重副作用及不良反应，1950年代，Joseph等人发现，长期使用糖皮质激素，可能对机体产生不利作用，如钠水潴留、钙磷代谢异常、消化性溃疡等[11]；随着应用的增加，发现不良事件还包括骨质疏松、痤疮、闭经、感染、2型糖尿病、体重增加等，并且这些不良事件的出现与激素使用的疗程相关[12-18]。1960年代，Livanou等人在Lancet发表的一篇文章中表示[19]，长期使用糖皮质激素可通过负反馈抑制促肾上腺皮质激素的释放，从而导致肾上腺皮质萎缩，且随着剂量的增加，停药后肾上腺皮质功能恢复所需的时间越长。

这些严重不良事件及负面作用使研究者们开始重新审视糖皮质激素，1980年代，Margaret等人的一项调查显示，尽管糖皮质激素有一定的疾病缓解作用，但是大部分的风湿病专科医生仅仅将其视为“最后手段”应用[20]；尽管如此，对糖皮质激素的研究及应用仍在继续，随着研究的进展逐渐发现小剂量泼尼松可减轻类风湿性关节炎的症状，并具有缓解病情及延缓放射学进展的特性,这些关于低剂量糖皮质激素对类风湿性关节炎病情缓解作用的研究，掀起了对该类药物效益和风险的新讨论，并表示低剂量糖皮质激素与改善病情抗风湿药（DMARDs）合用其治疗效果较单一DMARDs疗法的治疗效果更佳[21-23]。

2 糖皮质激素的发展

尽管糖皮质激素的广泛使用，但是并没有对其用法、用量及治疗方案等进行统一；2002年，Buttgereit等人发表的一篇文章提出通过药物、剂量、给药途径、给药时间等方面更精确地对糖皮质激素进行描述，使糖皮质激素的科学共识和清晰度得到提高[24]。（见表1）

表1 糖皮质激素的剂量分类

早在1990年代，美国风湿病学会(ACR)就发表了关于类风湿性关节炎管理和药物治疗监测指南，自那以后，类风湿性关节炎的治疗取得了重大进展[25]；1996年，ACR提出对类风湿关节炎的治疗建议，但最初尚未明确类风湿性关节炎患者的最佳初始DMARD剂量，而对于糖皮质激素，则有两种治疗方式建议，其一，关节局部注射糖皮质激素以改善滑膜炎、恢复关节活动，但应避免对同一关节反复注射（两次注射间隔至少＞3个月）；其二，使用低剂量糖皮质激素（≤10 mg/d泼尼松或等效药物）用于等待DMARDs起效的同时尽量减少疾病活动度或用于治疗难治性类风湿性关节炎[26]。2002年ACR对使用糖皮质激素治疗类风湿性关节炎的建议与1996年ACR的更新大致一致，且赞成低剂量糖皮质激素具有一定的改善病情的作用（≤10 mg/d泼尼松或等效药物），并提出为了长期控制疾病活动，糖皮质激素的剂量应保持在最低限度，同时评估糖皮质激素不良事件的相关风险并采取相应措施[27]。2008年ACR提出的对类风湿关节炎的治疗建议并没有阐明糖皮质激素在类风湿关节炎中的作用[28]。2015年，ACR更新纳入了关于糖皮质激素使用的建议，指出糖皮质激素应以尽可能低的剂量在尽可能短的时间内使用，为患者提供最佳的获益风险比，特别推荐在中度或高度疾病活动的类风湿性关节炎患者或对传统合成改善病情抗风湿药(csDMARDs)或生物DMARDs(bDMARDs)治疗无反应的患者，开始DMARDs治疗时在治疗方案中添加低剂量糖皮质激素(≤10 mg/d的泼尼松或等效糖皮质激素)作为桥治疗；此外，短期使用糖皮质激素(定义为＜3个月的治疗)也被推荐用于疾病活动期的治疗[29]。

我们早已了解到，糖皮质激素不仅具有强大的抗炎特性，而且还具有一定的缓解病情的作用[22,30]；2010年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）建议将低至中高剂量的糖皮质激素与csDMARDs单一疗法(或csDMARDs联合疗法)联合使用作为初始短期治疗，并且在临床可行的情况下尽快减少糖皮质激素用量(在3-6个月内)，最终停药[31]；2016年[32]和2019[33]年的EULAR更新并没有对糖皮质激素的使用进行大幅度的更改，均认为糖皮质激素应作为DMARDs起始治疗、改变药物剂量或给药方式时的桥治疗，并且应尽快逐渐减少药量；该建议与2015年ACR的更新类似，这也恰反映了这样一种观点，即糖皮质激素在治疗类风湿性关节炎时会导致不良事件发生，并且随激素使用时间的延长发生率增加。此外，2016年的更新对“低剂量糖皮质激素”进行了批判性的讨论，由于其仅针对≤7.5 mg/d泼尼松而未涵盖当前的几种糖皮质激素治疗方案，如口服30 mg/d泼尼松作为起始剂量、120 mg甲基强的松龙的单次肌肉注射及单次甲基强的松龙250 mg冲击治疗，因而建议将“低剂量糖皮质激素”替换为“短期糖皮质激素”；值得注意的是，文章中并未明确定义“短期”一词。

2020年，Lancet发表了一篇来自6个国家、39个中心的双盲、随机对照实验，研究类风湿性关节炎患者逐渐减少口服糖皮质激素剂量与持续低剂量口服糖皮质激素的治疗方案对疾病活动度的影响[34]，其旨在告知临床医生糖皮质激素在治疗类风湿关节炎中的益处和风险；在这项研究中，符合纳入条件（年龄＞18岁，体重小于150 kg；诊断类风湿性关节炎≥6个月，处于低疾病活动状态（DAS28-ESR≤3.2）；接受托珠单抗及5-15 mg/d泼尼松或等效糖皮质激素联合或不联合常规csDMARDs治疗治疗至少24周，且在纳入试验前激素减至5 mg/d治疗≥4周）的259名患者被随机分配(1:1)分为两组，一组接受逐渐减少口服泼尼松用量的治疗方案（为期24周，从5 mg/d开始，每隔4周用1 mg安慰剂代替1 mg泼尼松，在第16周将泼尼松减少至0 mg/d），另一组接受每天低剂量（5 mg/d）的泼尼松持续治疗24周，所有患者每周皮下注射162 mg或每4周静脉注射8 mg/kg托珠单抗，主要疗效结果是监测实验过程中患者DAS28-ESR的变化，关键的次要疗效结果是治疗成功（定义为在第24周时，患者为低疾病活动度（DAS28-ESR≤3.2）、24周内没有类风湿性关节炎发作以及没有确诊的肾上腺功能不全需要替代治疗）；结果表明，在24周内，托珠单抗的治疗基础下，5 mg/d的口服泼尼松方案比泼尼松逐渐减量的方案更能控制疾病活动，且糖皮质激素逐渐减量组观察到更多的不良事件；这可能会影响未来对类风湿性关节炎患者最佳糖皮质激素治疗方案的建议。但是，这项实验为期较短，只能证明在24周的时间范围内，持续使用低剂量糖皮质激素可产生更好的获益风险比，是否更长期持续地口服低剂量糖皮质激素会使不良事件的发生几率增加，则需要进一步研究来证明。

近几年，人们致力于寻找更加优化的糖皮质激素治疗方案及其替代药物；Frank Buttgereit等人进行的一项为期12周的双盲、多中心、Ⅱ期随机对照实验，旨在对糖皮质激素受体解离激动剂fosdagrocorat (PF-04171327)与泼尼松及安慰剂的疗效和安全性进行对比；其结果表明，在甲氨蝶呤的治疗背景下，10 mg和15 mg的fosdagrocorat显示出类似于10 mg泼尼松的疗效和类似于5 mg泼尼松的安全性；10 mg/d或25 mg/d的fosdagrocorat可提供临床相同疗效而不会产生同等剂量泼尼松对骨生物标记物（OC、P1NP）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平的影响，即与泼尼松相比，fosdagrocorat减少了使用糖皮质激素产生的相关不良事件[35]。尽管这项实验尚有不足之处，但是给我们一个希望，即有望找到一种兼具糖皮质激素的有利效应而没有相关不良作用的药物。

3 结论与展望

糖皮质激素应用在类风湿性关节炎的七十多年来，人们的态度经历了早期的热情到拒绝排斥的转变，再次转变为如今大部分研究者认可糖皮质激素是不可缺少的治疗药物。虽然糖皮质激素的治疗作用不可替代，但是在应用糖皮质激素时，必须保持谨慎并认真评估，尽可能减少其潜在不良事件发生的几率。在临床实践中，寻求减少糖皮质激素使用剂量而不降低药效的方法将是未来研究的重点；在可预见的未来，糖皮质激素很可能仍是类风湿性关节炎治疗中的一部分；随着对糖皮质激素受体配体研究的不断深入，我们终将会迎来糖皮质激素应用在类风湿性关节炎治疗中的更进一步突破。