有机锌试剂的制备及其在酰基化合物合成中的应用

2020-07-22李学强1c魏梦雪1a

合成化学 2020年7期

李明,李学强,1c ,魏梦雪1a,*

(1.宁夏大学 a.省部共建煤炭高效利用与绿色化工国家重点实验室;b.化学化工学院化学国家级实验教学示范中心;c.宁夏天然药物工程技术研究中心，宁夏银川 750021)

有机金属试剂在有机合成中应用广泛，是一类典型的亲核试剂。常见的有机金属试剂有Grignard试剂、有机镉试剂。在有机反应中有机镉试剂常被用作与酰氯反应制备复杂酰基化合物，在反应过程中有机镉试剂不会进一步与生成的酰基化合物反应生成醇，反应活性适中。但是，有机镉试剂的制备需要通过Grignard试剂与镉盐进行金属交换制得，其制备方法相对繁琐；而且镉元素属于重金属，具有一定的毒性，环境不友好。在通过Grignard试剂合成酰基化合物时，由于Grignard试剂的活性高，在与酰基化试剂作用时，难控制，反应所得到的产物往往是醇，而得不到我们所需要的酰基化合物；另外Grignard试剂的制备条件相对比较苛刻。而有机锌试剂具有环境友好、反应活性适中等特性，可以代替有机镉试剂和Grignard试剂用于复杂酰基化合物的制备。

制备有机锌试剂的方法主要有单质锌插入法[1-7]，金属交换法[8-13]以及电化学制备法[14-17]。其中，单质锌插入法是通过卤代烃与锌单质直接反应在C—X中插入锌单质的方法，但是，之前所用的卤代烃大多为溴化物和烯丙基溴化物，这会导致产生一定量的偶联副产物，而氯代烃大多不反应。所以对于锌的活化是比较麻烦的，现有方法主要有Zn-Cu[1]、Zn-Cu-Ag[3]、1,2-二溴乙烷[4]和三甲基氯硅烷[5-6]，以及使用超声辐射的方法对锌粉进行活化[7]。Knochel课题组[18，19]在氩气保护下，通过苄氯与锌制得了含有多官能团的有机锌试剂，但是在反应中用到了氯化锂、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷等多种试剂，而且需要多次的升温和降温，操作比较复杂。Gosmini课题组[20]在溴化钴的催化作用下以取代氯苯和锌为反应底物合成了有机锌试剂。后期他们课题组又对上述反应进行了改进，在溴化钴、2,2′-联吡啶和三氟甲磺酸的共同催化下，以取代的氯苯和锌合成了有机锌试剂[21]。通过金属交换制备有机锌试剂则是因为有机锂试剂和Grignard试剂比较容易制备，而有机锌试剂则较难制备，因此，制备有机锌试剂的较好的方法是先合成有机锂试剂或Grignard试剂再进行金属交换。Ando课题组[22]，先通过镁和芳基溴制得芳基溴化镁试剂，然后在0 ℃TMEDA的作用下通过格氏试剂与氯化锌作用制备有机锌试剂。Lei课题组[23]在制备有机锌试剂时，在氮气的保护下，先通过芳基溴和丁基锂制备得到芳基锂试剂，再与氯化锌进行金属交换，得到有机锌试剂。

上述课题组虽然都以较好的产率合成了有机锌试剂，但是大都需要在催化剂的催化下实现，或者是通过活泼有机金属试剂与氯化锌制备得到，操作过程比较复杂。

本文报道了一种简单易操作的有机锌试剂的制备方法：反应无需严格的无水条件，无需复杂催化剂催化，只需要催化量的碘引发反应便可方便的制备有机锌试剂，并且在不加分离的情况下直接与酰氯或酸酐反应制备酰基化合物，该反应的活性好，产率高(85%～93%)，操作方便。如Scheme 1所示，以无水四氢呋喃为溶剂，在催化量的碘的引发下经过锌粉和苄氯反应制备得到有机锌试剂，并在不加处理的情况下直接与酰基化试剂反应得到相应的酰基类化合物。本文合成的化合物(a～g)在有机合成中具有广泛的应用，其中，化合物f可以用于治疗抑郁症药物(5-HT型重摄抑制剂分子)的合成[24]，化合物g可用于合成氨基内酯[25]，而氨基内酯化合物在合成天然产物方面具有重要的应用[26]。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker Tensor Ⅱ型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；Thermo Fisher LTQ Orbitrap XL型高分辨液-质联用仪。

氯化苄、对硝基苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯、邻苯二甲酸酐、丁二酸酐为化学纯；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 有机锌试剂的合成

在烧杯中加入锌粉1.95 g(30 mmol)和水40 mL，搅拌下滴加盐酸(3.0 M)溶液至有气泡冒出，倾倒出上层液体。重复3～4次直至有气泡不断冒出，并且上清液澄清。倾倒出上清液，加入四氢呋喃溶液30 mL。抽滤，固体用无水四氢呋喃洗涤，干燥之后得锌粉备用。

在50 mL三口烧瓶内依次加入锌粉0.65 g(10 mmol)、无水四氢呋喃2 mL及碘粒0.10 g(0.7 mmol)。在恒压滴液漏斗中混合苄氯0.25 g(2 mmol)和无水四氢呋喃10 mL，并向烧瓶内滴加混合溶液(3 mL)，用吹风机加热引发，至溶液呈微沸状态，碘的颜色消失。待反应缓和后，开动搅拌，并滴入其余的苄氯与四氢呋喃的混合溶液。滴加完毕之后，回流2 h得到有机锌。

(2) 化合物a～g的合成(以a为例)

将上述制备的有机锌试剂冷却至室温并搅拌，滴加对氯苯甲酰氯0.07 g(0.4 mmol)和无水四氢呋喃(5 mL)的混合溶液。加完后，室温下反应10 min，加入饱和氯化铵溶液(10 mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(50 mL)，饱和氯化铵溶液(50 mL)和饱和氯化钠溶液(50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷=10/1，V/V)纯化得到a。

用类似的方法合成b～g。

1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮(a):淡黄色液体，收率90%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.01(d,J=8.6 Hz,2H),7.46～7.34(m,7H),5.36(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:165.81,139.73,136.00,131.33,128.96,128.88,128.79,128.61,128.49,67.18;IRν:3092,1927,1716.5,1375,1264.5,849 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H11OCl{[M+K]+}269.0130,found 269.0130。

1-(4-硝基苯基)-2-苯基乙酮(b):淡黄色固体，收率89%,m.p.154 ℃;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.34～8.20(m,4H),7.51～7.34(m,5H),5.41(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:164.78,150.82,135.74,135.47,131.07,128.99,128.90,128.69,123.79,67.90;IRν:3115,1962,1712.5,1380,1350 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H11NO3{[M + Na]+} 264.0631,found 264.0631。

1-(2,4-二氯苯基)-2-苯基乙酮(c)：淡黄色液体，收率93%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.83(d,8.4 Hz,1H),7.50～7.43(m,3H),7.43～7.33(m,3H),7.32～7.24(m,1H),5.36(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:164.72,138.64,135.55,135.29,132.86,131.26,128.86,128.74,128.68,128.33,127.21,67.66;IRν:3035.5,1732.5,1372,872.5 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H10OCl2{[M+H]+}265.0181,found 265.0182。

1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮(d)：无色液体，收率85%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.07～8.02(m,2H),7.49～7.34(m,5H),6.93～6.90(m,2H),5.35(s,2H),3.86(s,3H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:166.41,163.64,136.52,131.97,128.79,128.37,128.33,122.64,113.73,66.52,55.56;IRν:3034,1716.5,1603.5,1375.5,847 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C15H14O2{[M+K]+}265.0625,found 265.0625。

1-苯基-2-丙酮(e)：淡黄色液体，收率91%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.39～7.31(m,5H),5.13(s,2H),2.12(s,3H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:170.94,136.00,128.64,128.34,128.32,66.37,21.08;IRν:3064,3034.5,1745,1381,1361.5 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C9H10O{[M+H]+}135.0804,found 135.0804。

2-(2-苯基乙酰基)苯甲酸(f)：白色固体，收率 93%,m.p.101～102 ℃;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.92～7.90(m,1H),7.74～7.71(m,1H),7.64(pd,J=7.4 Hz,1.6 Hz,2H),7.43～7.37(m,2H),7.36～7.27(m,3H),5.37(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:172.19,168.12,135.34,133.33,132.41,131.07,130.08,129.00,128.75,128.67,128.56,67.99;IRν:2979.5,2934,1841,1700,1378,1306.5,1250 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C15H12O3{[M+Na]+}263.0679,found 263.0679。

4-氧代-5-苯基戊酸(g)：白色固体，收率90%,m.p.57～58 ℃;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.39～7.33(m,5H),5.15(s,2H),2.74～2.66(m,4H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:178.45,172.14,135.77,128.71,128.44,128.35,66.80,29.04,28.99;IRν:2993,1732,1694.5,1357,1345.5 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H12O3{[M+Na]+}215.0679,found 215.0678。

2 结果与讨论

2.1 条件优化

以苄氯0.25 g(2 mmol)和对氯苯甲酰氯1.37 g(1 mmol)为反应底物，对反应的溶剂进行筛选，如表1所示：当以四氢呋喃为反应溶剂时产率最高(53%)。此外，在我们所筛选的溶剂中，四氢呋喃的沸点最低，在后续处理中更容易除去。因此，最终确定四氢呋喃为反应溶剂。

表1 溶剂对反应的影响Table 1 The effect of solvent on the reaction

在确定了四氢呋喃为反应溶剂之后，我们对反应中酰氯的用量进行了筛选(表2)：苄氯的用量为0.25 g(2 mmol)，当酰氯的用量为0.07 g(0.4 mmol,0.2 eq.)时反应效果更好，产率达到93%。假设酰氯在反应过程中没有损失，而且制得的有机锌全部参与了后续反应，通过酰氯的用量和产率进行计算，可以推测我们制备的有机锌纯度大约为20%。所以我们最终确定，当酰氯的用量为苄氯的0.2 eq.时，为酰氯的最佳用量。

表2 酰氯用量对反应的影响Table 2 The influence of acid chloride dosage on the reaction

2.2 底物扩展

在确定了最优的反应条件之后，对反应的适用性进行了探究，芳基酰氯为酰化试剂，在苯环上连有吸电子基团(b)或者供电子基团(d)时其反应活性均不受影响。以酸酐为酰化试剂，其羰基的正电性比酰氯的正电性弱，理论上其在亲核取代反应中的活性相对较弱，但是，我们制备的有机锌试剂与酸酐(e、f、g)进行反应时，其反应活性和产率与酰氯相当，反应10 min基本结束，产率高(90%～93%)。值得注意的是，有机锌试剂与酸酐反应制备酰基化合物的反应未见报道。