钯催化咔唑的乙酰氧化合成新方法

2020-07-22高文梅张武霞郭冬冬

合成化学 2020年7期

高文梅,李彬,张武霞,郭冬冬

(山西农业大学文理学院，山西晋中 030801)

咔唑(1)是一类重要的含氮杂环化合物，咔唑衍生物具有独特的结构特征与生物活性，包括抗HIV、抗癌和抗菌活性[1-2]，例如心血管药物carvedilol以及 carazolol(Chart 1)用于治疗高血压、缺血性心脏病[3]。而且咔唑在材料科学中还作为光电或发光材料[4]，这些都极大地推动了咔唑化学的发展。咔唑衍生物在各种生物活性化合物和材料科学中具有重要意义[5]，长期以来，有机化学家们对咔唑环结构的修饰有着极大兴趣[6-13]。咔唑官能团化可以在构筑咔唑环前引入[14-17]，也可以咔唑环直接官能团化。

Chart 1

Carretero报道了由N-(2-吡啶基)-磺酰基导向的钯催化的咔唑烯基化反应，它主要提供了二烯基化产物[18]。然而，金属催化的咔唑的高选择性乙酰氧化反应很少，基于此展开了钯催化咔唑的乙酰氧化合成研究。本文所述的方法(Scheme1)实现了咔唑的高选择性单乙酰氧基化产物和双乙酰氧基化产物，通过简单的改变溶剂从而控制生成单乙酰氧基化和双乙酰氧基化产物的比例。

Scheme 2

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRX-4 型显微熔点仪；Bruker Ascend-400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；FTIR920型红外光谱仪(KBr压片)；Micro TOF-QⅡ型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2的合成[19-20]

将化合物11.67 g(10.0 mmol)和NaH 0.50 g(12.5 mmol)，溶解于无水THF(20 mL)中，0 ℃搅拌40 min，缓慢滴加2-吡啶磺酰氯2.10 g(12mmol)在室温搅拌12 h。向反应物中加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯二氯甲烷萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=8/1]纯化得白色固体20.99 g，产率89%,m.p.126～127 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.29(d,J=8.4 Hz,2H,Ar-H),8.26～8.23(m,1H,Ar-H),7.97(d,J=8.0 Hz,1H,Ar-H),7.79(d,J=7.7 Hz,2H,Ar-H),7.66～7.60(m,1H,Ar-H),7.40(t,J=7.8 Hz,2H,Ar-H),7.26(t,J=7.5 Hz,2H,Ar-H),7.18～7.13(m,1H,Ar-H);13C NMRδ:155.3(C1′),150.3(C5′),138.6(C3′),138.1(C8a,9a),127.7(C4′),127.4(C2),126.1(C2′),124.0(C4),122.2(C3),120.0(C4a，4b),115.2(C1);IR(KBr)ν:3421,3053,2925,1911,1792,1570,1444,1371,1188,980,752,563 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H12N2O2SNa{[M+Na]+}331.0512,found 331.0515。

(2)3的合成

将化合物2308 mg(1.0 mmol),Pd(OAc)222.4 mg(0.1 mmol),K2S2O8540 mg(2.0 mmol)，溶于DCE/AcOH=1/1(10 mL)中，搅拌5 min，在80 ℃，密封管中搅拌反应16 h。用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]纯化得白色固体3311 mg，产率85%,m.p.127～128 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.38(d,J=4.6 Hz,1H,Ar-H),8.31(d,J=8.4 Hz,1H,Ar-H),7.90～7.85(m,1H,Ar-HH),7.80～7.76(m,1H,Ar-H),7.52～7.44(m,1H,Ar-H),7.41～7.31(m,2H,Ar-H),7.09(dd,J=7.9 Hz,0.7 Hz,1H,Ar-H),2.38(s,3H,-OAc);13C NMRδ:169.6(C1″),155.7(C5′),149.9(C1),140.7(C3′),138.7(C8a),137.8(C4′),130.7(C4′),128.0(C4a),127.4(C7),126.4(C9a),125.2(C3),124.6(C2′),123.0(C5),122.0(C2),119.8(C6),117.6(C4),117.2(C8),102.2(C4b),21.4(C2″-Me);IR(KBr)ν:3054,2927,1915,1772,1581,1492,1419,1361,1182,1087,973,850,754,648,582 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H14N2O4SNa{[M+Na]+}389.0566,found 389.0562。

(3)4的合成

将化合物2308 mg(1.0 mmol),Pd(OAc)222.4 mg(0.1 mmol)，K2S2O8540 mg(2.0 mmol)，溶于HFIP/AcOH=1/1(10 mL)中，搅拌5 min，在60 ℃，密封管中搅拌反应16 h。用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3/1]纯化得白色固体4501 mg,产率83%,m.p.95～97℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.45(d,J=4.0 Hz,1H,Ar-H),7.92(d,J=7.9 Hz,1H,Ar-H),7.79(td,J=7.8 Hz,1.6 Hz,1H,Ar-H),7.66(d,J=0.7 Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J=0.8 Hz,1H,Ar-H),7.41～7.34(m,3H,Ar-H),7.21(d,J=0.7 Hz,1H,Ar-H),7.19(d,J=0.7 Hz,1H,Ar-H),2.18(s,6H,-OAc);13C NMRδ:168.6(CC=O),155.5(C1′),149.6(C5′),140.4(C1,8),137.5(C3′),133.0(C4′),131.7(C8a,9a),127.2(C2′),126.4(C2,7),123.1(C3,6),122.7(C4,5),117.5(C4a,4b),21.1(C-Me);IR(KBr)ν:3760,3394,3189,3054,2921,2852,1932,1855,1774,1631,1587,1486,1419,1357,1166,1025,921,848,746,594 m-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H16N2O6SNa{[M+Na]+}447.0621,found 447.0621。

最初选择Pd(OAc)2作为反应的催化剂，从对咔唑C-1位点具有潜在导向作用的咔唑N-保护基团入手，以0.1 mmol Pd(OAc)2作为催化剂，DCE(1,2-二氯乙烷)作为反应溶剂，二乙酸碘苯作为乙酰氧基的来源，在80 ℃(1,2-二氯乙烷的回流温度)下对1乙酰氧化的反应进行了保护基的筛选(Table 1)。当N-保护基为Ts或Ac时，发现反应为痕量(Table 1,Entry 1～2)；而当N-保护基为2-吡啶磺酰基，发现以15%的收率得到单乙酰氧化的产物(Table 1,Entry 3)。为了提高转化率，对氧化剂进行了筛选，发现过二硫酸钾作为氧化剂收率(2 eq.)最好(Table 1，Entry 4～5)。接下来考察了溶剂以及酰氧基的来源对反应的影响，发现，溶剂选用DCE，乙酰氧基来源选择乙酸，且DCE/AcOH(1/1)其反应转化率可达85%，由于AcOH的优点有价廉、毒性低，所以选择DCE/AcOH(1/1)为乙酰氧基来源和溶剂(Table 1,Entry 6～8)。同时还发现当以0.1 mmol Pd(OAc)2为催化剂，过硫酸钾(2 eq.)为氧化剂，HFIP/AcOH(1/1)为溶剂，在60 ℃下以83%的收率得到双乙酰氧化的产物，而在80 ℃下，收率为71%(Table 1,Entry 9～10)。在没有钯催化剂的情况下，不会发生反应(Table 1，Entry 11～12)。最后筛选了氧化剂过硫酸钾和催化剂Pd(OAc)2的用量，过硫酸钾(1 eq.)产率降低(Table 1,Entry 13～14)，而Pd(OAc)2降低到5%，转化率显著降低(Table 1,Entry 15～16)。

通过对反应条件的优化，发现在Pd(OAc)2(0.1 mmol),K2S2O8(2 eq.) 在DCE/AcOH(1/1)中80 ℃或HFIP/AcOH(1/1)中60 ℃下反应24 h均能成功地进行乙酰氧化反应，得到单乙酰氧基化物2和双乙酰氧基化物3。

表1 反应条件优化Table 1 Optimization of reaction conditionsa

根据相关文献报道的钯催化的芳烃的C—H活化的酰氧化反应[21-26]，提出了一个可能涉及PdII/IV途径的机理(Scheme 3)：首先，底物与醋酸钯生成七元环的含钯中间体Ⅰ，七元环钯络合物与氧化剂发生氧化加成生成中间体Ⅱ，随即发生还原消除得到产物Ⅲ，为下一个催化循环再生活性催化剂二价钯，推动循环不断进行。当然不能排除此反应可能通过Pd0/PdII或PdIII途径进行酰氧基化反应。