有创性与无创性检测肝纤维化分期对比研究

熊慧 毛龙细 熊小蔚

【摘要】 目的：探究有創性与无创性检测在肝纤维化分期中的应用效果。方法：选取2018年1-3月于本院进行治疗的86例确诊为肝纤维化患者为研究对象，按照其病理检查结果将其分为S1组（n=19）、S2组（n=22）、S3组（n=20）、S4组（n=25）。分别检测四组血清学指标（HA、Ⅳ-C、LN）、超声检测指标（肝硬度值、超声评分）、肿瘤标志物（AFP、CA125、CA19-9）水平，比较3种无创检测与有创性检测在肝纤维化分期中诊断一致性。结果：S4组HA、Ⅳ-C及LN水平均高于其他三组，S3组均高于S2、S1组，且S2组均高于S1组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）；S4组肝硬度及超声评分均高于其他三组，S3组均高于S2、S1组，且S2组均高于S1组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）；S4组AFP、CA125、CA19-9水平均高于其他三组，S3组均高于S2、S1组，且S2组均高于S1组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）；经一致性检验，发现血清学指标、超声检测、肿瘤标志物与肝穿活检病理检测结果均有较高的一致性（Kappa=0.635、0.623、0.329，P<0.05）。结论：无创性检测如血清学指标、超声检测及肿瘤标志物对肝纤维化分期均有较高的诊断价值，与有创性检测病理结果有较高的一致性，值得进行临床推广使用。

【关键词】 有创检测； 无创检测； 肝纤维化； 分期

【Abstract】 Objective：To explore the application effect of invasive and non-invasive detection in staging of liver fibrosis.Method：A total of 86 patients with liver fibrosis who were treated in our hospital from January to March 2018 were selected as the subjects.According to the results of pathological examination，they were divided into S1 group（n=19），S2 group（n=22），S3 group（n=20），S4 group（n=25）.The serological indicator（HA，Ⅳ-C，LN），ultrasonic indexes（liver stiffness，ultrasonic score） and tumor markers（AFP，CA125，CA19-9） were measured in four groups，the consistency of three non-invasive detection and invasive detection in staging of liver fibrosis were compared.Result：The levels of HA，Ⅳ-C and LN in S4 group were higher than those of the other three groups，S3 group were higher than those of S2 and S1 groups，and S2 group were higher than those of S1 group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The liver stiffness，ultrasonic score in S4 group were higher than those of the other three groups，S3 group were higher than those of S2 and S1 groups，and S2 group were higher than those of S1 group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of AFP，CA125，CA19-9 in S4 group were higher than those of the other three groups，S3 group were higher than those of S2 and S1 groups，and S2 group were higher than those of S1 group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The consistency test showed that the serological indicator，ultrasonic testing，tumor marker were in good agreement with the results of liver biopsy（Kappa=0.635，0.623，0.329，P<0.05）.

Conclusion：Non-invasive detection such as serological indicator，ultrasound detection and tumor markers have high diagnostic value for liver fibrosis staging，and have high consistency with pathological results of invasive detection，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Invasive detection； Non-invasive detection； Liver fibrosis； Staging

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330008，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.31.002

乙型肝炎是指血清学检查乙型表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎E抗原（HBeAg）为阳性，伴随脾大、恶心、肝区疼痛等临床症状的疾病，该病是由慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染所致，患者多出现纳差、乏力、畏寒等临床症状。流行病学调查显示，全球约有超过20亿人感染了HBV，其中

2.4亿人为慢性乙型肝炎患者，每年约有65万人死于乙型肝炎，我国的调研显示，目前国内约有8亿人感染过HBV，该数字占全国人口的58.2%，因该病引起的死亡人数每年达30万人，位列传染病致死首位[1-2]。乙肝初期临床症状并不明显，但如患者得不到及时有效的治疗，多会发展为肝纤维化，肝纤维化是指在各类致病因子的影响下，个体的肝内结缔组织出现异常增生的现象，也是肝硬化、肝癌的初期阶段[3]。临床研究发现，肝纤维化引发的肝硬化会使患者的病死率成倍增长，德国一项调研指出，50岁以下非肝硬化患者的标准死亡率为3.1%，而相同年龄的肝硬化患者其标准死亡率高达26.2%[4-5]，提示未来肝纤维化会成为威胁我国居民健康的重要因素。早期的评估对肝纤维化的治疗具有重要意义，传统肝穿为有创操作[6]，患者多难以接受，通过研究发现，无创性检测如血清学指标、超声检测及肿瘤标志物对肝纤维化分期均有较高的诊断价值，与有创性检测病理结果具有较高的一致性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1-3月于本院进行治疗的86例确诊为肝纤维化患者为研究对象。纳入标准：患者均经病理学诊断确诊为肝纤维化；病历资料齐全；调研经医院伦理学会批准实施；患者及其家属对本次调研过程、方法、原理清楚明白并签署知情同意书。排除标准：合并精神障碍者；合并其他器质性疾病如肾衰竭、冠心病者；妊娠或哺乳期女性；合并其他肝脏疾病如乙型肝炎者；合并其他基础类疾病或恶性肿瘤者。

1.2 方法 患者入院后首先进行肝穿刺活检，通过B超或CT下定位确认穿刺点的位置。在肝穿刺肝细胞前会对患者肝区部位进行消毒，采用局麻，嘱患者保持呼吸平稳，医师通过穿刺针于B超或CT选定的穿刺点穿透皮肤，进入肝实质病灶部位穿刺，取标本后活檢；或者术中取肝组织活检，患者影像学或血清学检查诊断肝纤维化，征得患者同意再行肝脏疾病手术（如肝癌手术）同时取肝组织活检术，术中对所获标本最为直接观察。而后根据患者活检结果进行分组，参照标准如下：汇管区纤维化扩大，限局窦周及小叶内纤维化为S1组；汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留为S2组；纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化为S3组；早期肝硬化为S4组。分组后对患者进行无创检测，使用BECKMAN COULTER AU5800系统全自动生化分析仪采用化学发光法检测四组患者血清透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、粘连蛋白（LN）水平；同时使用深圳迈瑞公司生产的彩色多普勒超声诊断仪对四组患者的肝硬度进行检测；最后使用美国雅培i2000化学发光仪对四组患者血清甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原19-9（CA19-9）水平进行检测对比。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较四组血清HA、Ⅳ-C及LN水平；（2）比较四组肝硬度及超声评分：参照李建志等[6]肝脏二维声像图各项指标评分标准对患者肝脏进行超声评分，该量表共分为肝实质回声、被膜、边缘形态、静脉清晰度4大项，每项又分为1～4分，得分越高代表肝脏超声检测结果越差；

（3）比较四组血清AFP、CA125、CA19-9水平；

（4）比较3种无创检测与有创性检测在肝纤维化分期中诊断一致性。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，多组间比较采用F检验，两组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验；一致性用Kappa值表达。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组基线资料比较 按照其病理检查结果将其分为S1组（n=19）、S2组（n=22）、S3组（n=20）、S4组（n=25）。S1组男10例，女9例；年龄23～68岁，平均（43.26±3.21）岁。S2组男11例，女11例；年龄22～67岁，平均（43.01±2.98）岁。S3组男10例，女10例；年龄25～68岁，平均（43.69±2.36）岁。S4组男13例，女12例；年龄22～67岁，平均（43.09±3.16）岁。四组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 四组血清HA、Ⅳ-C及LN水平比较 S4组HA、Ⅳ-C及LN水平均高于其他三组，S3组均高于S2、S1组，且S2组均高于S1组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 四组肝硬度及超声评分比较 S4组肝硬度及超声评分均高于其他三组，S3组均高于S2、S1组，且S2组均高于S1组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 四组肿瘤标志物水平比较 S4组AFP、CA125、CA19-9水平均高于其他三组，S3组均高于S2、S1组，且>S2组均高于S1组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 无创性检测与有创性检测一致性检验 经一致性检验，发现血清学指标、超声检测、肿瘤标志物3种无创诊断方法与肝穿活检病理检测结果均有较高的一致性（Kappa=0.635、0.623、0.329，P<0.05）。

3 讨论

乙型肝炎是现阶段全球性的传染疾病，该病主要临床症状包括恶心、腹胀、黄疸、肝区疼痛、肝脾大、肝纤维化等，肝纤维化的发病原因主要是慢性乙型肝炎反复发作[7]，导致的肝脏病理改变，主要表现为肝内细胞外间质成分过度异常的沉积[8]，肝纤维化是肝硬化的必经阶段，会对患者的肝功能产生较大的影响[9-10]。临床研究指出，肝星形细胞的激活是肝纤维化的中心环节，但对肝纤维化的发展及发生机制尚缺乏明确的研究结论，但肝纤维化会增加肝癌的发生率已经被多项研究所证实[11-12]。对肝纤维化程度的正确评估是指导慢性肝损伤治疗和预测所必需的，肝活检标本的组织学评估仍然是肝纤维化定量的“金标准”[13]，在明确诊断、判断病情、指导治疗、评估疗效及预后等方面作用明显，但其是一种有创性检查，部分患者及家属不接受，穿刺取材有限，不能反映肝脏全貌，而且肝病患者凝血功能异常，部分患者合并有心、肺等重要脏器功能障碍，不宜做肝穿[14-15]。所以，人们对无创性指标兴趣感日益浓厚，这样可以更频繁取样并避免活检的风险。

现阶段常应用于评估肝纤维化的无创性检查主要有：血清学肝纤四项、MRI、CT、B超等，余晓红等[16]通过将162例接受肝穿检查的乙肝纤维化患者与50例健康者对比发现，乙肝纤维化患者其血清HA、PⅢP、Ⅳ-C等血清纤维化指标明显高于对照组，同时数据显示，随着患者肝纤维化程度的加重，患者血清各指标间也出现明显的差异。提示血清学指标能够反映肝纤维化的发展，提高诊断的准确性[17-18]；张玲荣等[19]通过将56例慢性乙肝患者分为S0、S1、S2、S3、S4共五组的方式，就慢性乙肝患者肝纤维化与肝硬度、超声量化指标的相关性进行了探究，结果显示，慢性乙肝患者肝组织病理学检测、肝硬度检测、B超检测具有高度的一致性，同时各有其优缺点，联合诊断能够提高肝纤维化诊断的准确性，具有更高的临床指导意义。

本文作者通过将86例慢性乙型肝炎患者按照其纤维化程度进行分组的方式，就无创性检测与有创性检测在肝纤维化分期中进行了对比，结果显示，S4组血清HA、Ⅳ-C、LN、AFP、CA125、CA19-9水平及肝硬度及超声评分均高于其他三组，S3组均高于S2、S1组，且S2组均高于S1组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。本文作者分析认为，HA、Ⅳ-C、LN等肝纤维化直接指标最具有临床实用价值，如HA属于蛋白多糖，在肝纤维化早期即出现明显增加，能够反映肝纤维化的活动程度，LN也与其相似；而B超一直是临床上用于判断肝脏大小、形态的重要途径，还能够对肝包膜厚度、肝实质光点形态等指标进行检测，因而具有较高的准确性；肿瘤学指标主要能够反映机体的炎性反应程度[20]，而肝纤维化的进程即为炎症导致的肝细胞坏死，因而其水平也能够对肝纤维化进程进行评估。且本研究经一致性检验，发现血清学指标、超声检测、肿瘤标志物3种无创诊断方法与肝穿活检病理检测结果均有较高的一致性（Kappa=0.635、0.623、0.329，P<0.05）。提示肝纤维化血清学指标检测与肝穿刺病理纤维化分期的一致性最高。

综上所述，无创性检测如血清学指标、超声检测及肿瘤标志物对肝纤维化分期均有较高的诊断价值，与有创性检测病理结果具有较高的一致性，值得进行临床推广使用。

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（收稿日期：2018-09-07） （本文编辑：董悦）