扶正化瘀制剂抗肝纤维化和治疗慢性肝病的临床疗效

赵长青+徐列明

摘 要 本文介绍扶正化瘀制剂（胶囊/片剂）抗肝纤维化和肝硬化，联合抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎及其肝硬化，联合其他药物治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎，以及治疗肝硬化相关的门静脉高压和代谢障碍等的临床疗效，并介绍扶正化瘀片在美国进行的用于抗慢性丙型肝炎肝纤维化的Ⅱ期临床试验情况。

关键词 扶正化瘀胶囊/片剂 肝纤维化 肝硬化 核苷（酸）类似物

中图分类号：R286； R575.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）13-0017-07

Clinical effects of Fuzhen Huayu preparations on anti-hepatic fibrosis and chronic liver diseases*

ZHAO Changqing1，2，3，4**， XU Lieming1，2，3，4***

（1. Shuguang Hospital & Institute of Hepatology， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. Key Unit of Liver Diseases， SATCM， Shanghai 201203， China； 3. Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Clinic， Shanghai 201203， China； 4. Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases， Ministry of Education， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT This paper reviews the clinical effects of Fuzhen Huayu preparations （capsule/tablet） on anti-hepatic fibrosis and liver cirrhosis. They can treat chronic hepatitis and cirrhosis when combining with nucleos（t）ide analogues， primary biliary cirrhosis and non-alcoholic steatohepatitis when combining with other drugs and cirrhosis-associated portal hypertension and metabolic disorders. The phase II clinical trial of Fuzhen Huayu tablet for anti-fibrosis of chronic hepatitis C patients in the United States is introduced as well.

KEY WORDS Fuzhen Huayu capsule/tablet； hepatic fibrosis； liver cirrhosis； nucleos（t）ide analogues

扶正化瘀制剂（胶囊/片剂）旧名为肝平胶囊、扶正化瘀方、319方，由上海中医药大学肝病研究所研制，2002年获得国家药品食品监督管理局批准，用于抗肝纤维化，并已被2006年发表的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[1]和2011年发表的《肝硬化中西医结合诊疗共识》[2]列为首选的抗肝纤维化中成药。扶正化瘀制剂是曾获得国家科技进步二等奖的中成药，至今共获得17项国内、外专利，包括5项世界专利。

扶正化瘀制剂是依据肝纤维化“正虚血瘀”的基本病机而设计的一种中成药，由丹参、虫草菌粉、桃仁、绞股蓝、松花粉和五味子6味中药组成。其中，丹参活血祛瘀，为君药；冬虫夏草补虚损、益精气，桃仁助丹参活血化瘀，共为臣药；松花粉益气润燥，绞股蓝清热解毒，同为佐药；五味子味酸，为引经使药。扶正化瘀制剂的主治功能为活血祛瘀、益精养肝，用法用量是每日3次、每次口服1.5 g（胶囊）或1.6 g（片剂）。20多年来，扶正化瘀制剂已在临床上被广泛用于治疗各种慢性肝病，且无明显不良反应。本文就扶正化瘀制剂抗肝纤维化和治疗各种慢性肝病的临床疗效作一概要介绍。

1 抗肝纤维化和肝硬化

刘平等[3]进行了一项多中心、随机、双盲、平行对照临床试验，以观察扶正化瘀胶囊抗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）肝纤维化的疗效。该试验设试验组（服用扶正化瘀胶囊）110例和对照组（服用和络舒肝胶囊）106例，疗程均为24周并均随访12周，其中两组治疗前后均接受了肝活组织检查术的患者数分别为50和43例。结果显示，治疗后试验组中肝纤维化分期降低1期以上的患者比例显著高于对照组（分别为52%和23.3%，P<0.01），同时试验组患者的肝组织炎症活动度也较治疗前显著下降且下降幅度显著大于对照组（均P<0.01）。试验组患者治疗12和24周后的血清透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原肽和Ⅳ型胶原水平均较治疗前显著下降，且下降幅度均显著大于对照组（均P<0.05）。两组患者治疗后的血清白蛋白、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase， ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase， AST）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase， GGT）和碱性磷酸酶水平均获显著改善（均P<0.05），其中与对照组相比，试验组患者的GGT水平显著下降、白蛋白水平显著升高（均P<0.05），ALT水平的改善率也显著更大（分别为72.7%和27.4%，P<0.05）。胡义扬等[4]还将上述试验中在治疗前后均接受过肝活组织检查术的患者分为肝纤维化程度减轻和未减轻两组并作了进一步的分析，结果发现肝纤维化程度减轻组患者在治疗前的肝纤维化程度、ALT水平、胁肋疼痛和口干咽燥症状积分均显著高于未减轻组。两组患者治疗后的ALT水平均显著下降，但肝纤维化程度减轻组患者的肝脏炎症分级值也显著下降（P<0.01），同时血清AST、GGT、透明质酸和Ⅲ型前胶原肽水平在治疗3个月后即均显著下降，治疗6个月后的GGT水平和凝血酶原时间（prothrombin time， PT）亦均显著低于未减轻组。两组患者的疾病症状和体征均有不同程度的改善，但肝纤维化程度减轻组患者的面色晦暗体征也显著改善。不过，两组患者之间及治疗前后的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染相关指标值以及血常规和肝脏B超检查结果的差异均无统计学意义。扶正化瘀胶囊对肝纤维化程度接近S3期且伴明显炎症活动和有胁肋疼痛、口干症状的CHB患者的抗肝纤维化作用显著，而治疗后患者血清白蛋白水平升高，GGT、AST、透明质酸、Ⅲ型前胶原肽水平和PT下降，以及面色晦暗体征改善是其治疗有效的参考指征。

Deng等[5]在一项多中心、随机、对照临床试验中将180例CHB后肝硬化患者分为安慰剂对照组和扶正化瘀片试验组，疗程均为6个月，结果显示试验组的有效率显著高于对照组（分别为86.7%和62.2%，P<0.01）。两组患者的肝功能指标值（总胆红素和白蛋白水平）、肝纤维化指标值（透明质酸和Ⅳ型胶原水平）、凝血指标值[PT、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）、纤维蛋白原水平和凝血酶时间]、门静脉血流和脾静脉血流均有改善，但试验组患者的总胆红素、白蛋白、透明质酸和Ⅳ型胶原水平，PT、APTT、门静脉血流、脾静脉血流、至腹水消失时间、2年生存率、生存质量和症状积分的改善均显著优于对照组（均P<0.05）。该研究认为，扶正化瘀片可有效改善肝炎后肝硬化患者的肝功能、肝纤维化程度、凝血指标值、门脉高压状态、生存质量和2年生存率，而不良反应很少。

FibroScan是一种建立在超声诊断基础上的无创检测肝纤维化的瞬时弹性成像系统。林利静等[6]收集了102例接受过≥2次FibroScan检查的慢性肝病患者的数据，并以FibroScan检查所得肝脏弹性值变化≥2 kPa作为判断抗肝纤维化有效的标准，结果显示病因治疗西药联合扶正化瘀方组（33例）、扶正化瘀方组（54例）和病因治疗西药组（15例）中肝纤维化程度未变或减轻者的比例分别为78.8%、90.7%和60.0%，3组间的疗效差异显著（均P<0.05），尤以扶正化瘀方组与病因治疗西药组间的疗效差异最大（P<0.05）。

黎晓琴[7]进行了一项临床研究，将80例血吸虫病肝纤维化患者随机分为对照组和试验组，所有患者均接受常规保肝等治疗，但试验组患者还同时加服扶正化瘀胶囊治疗，疗程均为6个月。结果显示，治疗后两组患者的肝功能指标值（ALT、AST、总胆红素、白蛋白和球蛋白水平）、肝纤维化指标值（透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原和层粘连蛋白水平）和肝组织中的转化生长因子β1水平均有显著改善，且试验组患者的改善幅度均显著大于对照组（均P<0.05）。该研究表明，扶正化瘀胶囊能较好地减轻血吸虫病肝纤维化患者的肝纤维化程度。

2 联合抗HBV核苷（酸）类似物治疗CHB

20世纪90年代末后，随着抗HBV核苷（酸）类似物的陆续上市，抗病毒治疗也逐渐被各国相关临床指南列为CHB的一线治疗药物，但肝纤维化和肝硬化仍是未被攻克的难题。国内近年来使用扶正化瘀制剂联合抗HBV核苷（酸）类似物治疗CHB，取得了良好的临床疗效。

2.1 联合拉米夫定治疗

拉米夫定是最早上市的抗HBV核苷（酸）类似物，而扶正化瘀胶囊联合拉米夫定治疗可以显著改善CHB肝纤维化，疗效优于单用拉米夫定。钱海青[8]进行了一项临床研究，将98例CHB肝纤维化患者随机分成对照组和试验组，对照组患者接受拉米夫定治疗，试验组患者则还加服扶正化瘀胶囊治疗，疗程均为36周。结果显示，试验组的总有效率显著高于对照组（分别为96.15%和71.74%，P<0.01）。两组患者治疗后的ALT、AST、GGT、透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原肽和Ⅳ型胶原水平均有显著改善（均P<0.05），但试验组患者的改善幅度显著大于对照组（均P<0.05）。黄洁萍[9]进行的临床研究将未经抗HBV核苷（酸）类似物治疗的90例代偿期CHB肝硬化患者随机分成两组，其中联合治疗组患者接受拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗，对照组患者仅接受拉米夫定治疗，疗程均为1年。结果显示，两组患者治疗后的ALT、HBV DNA、总胆红素水平和肝纤维化指标值（透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、层粘连蛋白和Ⅳ型胶原水平）均较治疗前有显著下降（均P<0.05），其中联合治疗组患者的ALT水平复常率、HBV DNA转阴率和耐药率均较对照组有显著改善（均P<0.05）。以上研究表明，拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗CHB肝硬化可显著改善肝功能、延缓肝纤维化进程并减少耐药发生。

2.2 联合替比夫定治疗

董小平[10]进行了一项临床研究，以观察扶正化瘀片联合替比夫定治疗CHB肝纤维化的疗效。在该研究中，120例患者被随机分成两组，其中对照组患者接受替比夫定联合常规护肝药物等治疗，试验组患者则还加服扶正化瘀片治疗，疗程均为6个月。结果显示，与对照组相比，试验组患者的AST水平、白蛋白与球蛋白水平的比值、总胆红素水平的复常率和ALT水平均有显著改善（均P<0.05），且透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原肽和Ⅳ型胶原水平的改善幅度显著更大（均P<0.05），疲乏感、食欲和腹胀的改善也具有统计学意义（均P<0.05）。吴新娟等[11]进行了一项临床研究，将116例CHB肝纤维化患者随机分成两组，对照组患者接受替比夫定治疗，试验组患者则还加服扶正化瘀胶囊治疗，疗程均为48周。结果显示，两组患者治疗后的ALT和HBV DNA水平均有显著下降（均P<0.05），但组间的差异没有统计学意义。不过，试验组患者的症状改善、肝功能恢复和肝纤维化改善幅度均显著优于对照组。

2.3 联合阿德福韦酯治疗

使用扶正化瘀胶囊联合阿德福韦酯治疗CHB的研究数较多。金剑等[12]对2012年11月前相关数据库收录的扶正化瘀胶囊联合阿德福韦酯治疗CHB且疗程≥6个月的随机、对照临床试验进行了系统评价和meta分析，共纳入5项试验、合计包括455例患者。分析结果显示，对降低患者Ⅲ型前胶原肽水平，联合治疗组的疗效优于单用阿德福韦酯组[标准化均数差（standarized mean difference， SMD）=-0.98， 95% CI： -1.26， -0.71]；对降低患者层粘连蛋白水平，联合治疗组的疗效优于单用阿德福韦酯组（SMD=-0.69， 95% CI： -0.88， -0.50）；对降低患者Ⅳ型胶原水平，联合治疗组的疗效优于单用阿德福韦酯组（SMD=-0.50， 95% CI： -0.93， -0.07）；对降低患者AST水平，联合治疗组的疗效优于单用阿德福韦酯组（SMD=-0.69， 95% CI： -0.97， -0.41）；对降低患者门静脉直径，联合治疗组的疗效也优于单用阿德福韦酯组（SMD=-0.50， 95% CI： -0.74， -0.26）。因此，扶正化瘀胶囊联合阿德福韦酯治疗CHB的疗效显著优于单用阿德福韦酯。

2.4 联合恩替卡韦治疗

恩替卡韦是近年来国内外各种CHB防治指南推荐的一线抗HBV核苷（酸）类似物，因此有更多的研究者进行了使用扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗CHB的临床研究。郑人源等[13]对2014年5月前相关数据库收录的扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗CHB肝纤维化的随机、对照临床试验进行了系统评价和meta分析，共纳入9项试验、合计包括694例患者（联合治疗组353例、单用恩替卡韦组341例）。分析结果显示，与单用恩替卡韦治疗相比，联合治疗在改善患者肝功能如降低ALT水平[均数差（mean difference， MD）=-16.39， 95% CI：-22.7， -10.08]、AST水平（MD=-10.3， 95% CI： -20.5，-0.11）和改善患者肝纤维化指标值如透明质酸水平（MD=-67.79， 95% CI： -85.53， -50.04）、Ⅲ型前胶原肽水平（MD=-75.99， 95% CI： -115.56， -36.42）、层粘连蛋白水平（MD=-13.43， 95% CI： -22.7， -10.08）等方面的疗效均显著更优。即，扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗在改善CHB肝纤维化患者的肝功能、逆转肝纤维化进程上的作用显著优于单用恩替卡韦。

王彬等[14]对截至于2015年的所有扶正化瘀胶囊联合一种抗HBV核苷（酸）类似物治疗CHB肝硬化的随机、对照临床试验进行了meta分析，共纳入21项试验、合计包括1 827例患者。分析结果显示，与仅使用抗HBV核苷（酸）类似物治疗的对照组患者相比，联合治疗组患者的HBV DNA转阴率[比值比（odd ratio， OR）=1.42， 95% CI： 1.96， 1.03]、Child-Pugh评分改善[加权均数差（weighted mean difference， WMD）=-1.36， 95% CI：-1.65， -1.07]，以及肝纤维化指标值如透明质酸水平下降（WMD=-44.99， 95% CI： -55.25， -34.74）、层粘连蛋白水平下降（WMD=-25.88， 95% CI： -31.82， -19.94）和Ⅲ型前胶原肽水平下降（WMD=-2.82， 95% CI： -4.35， -1.30）均显著更优。

上述诸研究表明，扶正化瘀制剂联合抗HBV核苷（酸）类似物治疗CHB及其肝硬化的疗效均优于单用抗HBV核苷（酸）类似物，但受限于研究质量，这一结论仍需得到高质量临床试验的进一步证实。据悉，国内正在进行扶正化瘀片联合恩替卡韦治疗CHB的大型、多中心、随机、对照临床试验，并以治疗前后肝穿刺病理学活组织检查结果判断抗肝纤维化的疗效，完成后将有助于进一步明确扶正化瘀制剂联合抗HBV核苷酸类似物治疗的临床疗效。

3 治疗其他慢性肝病

扶正化瘀制剂也可联合其他药物治疗其他慢性肝病。

3.1 治疗原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）

张金颖等[15]进行了一项使用扶正化瘀胶囊联合熊去氧胆酸治疗PBC的临床研究。在该研究中，60例患者被随机分成对照组（服用熊去氧胆酸治疗）和试验组（再加服扶正化瘀胶囊治疗），疗程均为24周。结果显示，在治疗12和24周后，两组患者的中医临床症状以及ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶、GGT、甘油三酯、总胆固醇、抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody， AMA）、M2亚型AMA和免疫球蛋白M水平均较治疗前有显著改善（均P<0.05），且试验组患者的中医临床症状以及碱性磷酸酶、GGT、ALT、AST、甘油三酯和M2亚型AMA水平的改善幅度均显著大于对照组（均P<0.05）。该研究表明，扶正化瘀胶囊联合熊去氧胆酸治疗PBC在改善患者中医临床症状、降低肝转氨酶和 AMA水平上的疗效显著优于单用熊去氧胆酸，但在降低总胆固醇和免疫球蛋白M水平上的差异没有统计学意义。

吴颖等[16]进行了一项临床研究，将80例PBC患者随机分成两组，对照组患者服用熊去氧胆酸治疗，试验组患者则再加服扶正化瘀胶囊治疗，疗程均为48周。结果显示，治疗后试验组患者的乏力和皮肤瘙痒症状显著改善，且改善幅度显著大于对照组（均P<0.05）。治疗后两组患者的ALT、AST、碱性磷酸酶、GGT、总胆红素和总胆汁酸水平均有显著下降，但同期试验组患者的降幅（治疗4周后的降幅最大）显著大于对照组（均P<0.05）；试验组患者治疗48周后的白蛋白水平较治疗前显著升高（P<0.05）。试验组患者治疗4、12和24周后的透明质酸和Ⅲ型前胶原肽水平显著下降，治疗4和12周后的层粘连蛋白和Ⅳ型胶原水平显著下降，且这些肝纤维化指标值均在治疗4周后的降幅最大，而对照组患者仅透明质酸和Ⅲ型前胶原肽水平在治疗12周后才低于治疗前水平。两组患者的免疫球蛋白G和M水平均有改善，但试验组患者的改善幅度显著大于对照组（均P<0.05）。此外，与治疗前相比，治疗48周后试验组患者的脾回缩、门静脉和脾静脉内径缩小、门静脉和脾静脉血流速度提高（均P<0.01）。治疗24和48周后，试验组中分别有82.5%和90.0%的患者获得完全反应，均显著高于对照组（均P<0.05）。该研究表明，使用扶正化瘀胶囊联合熊去氧胆酸治疗PBC的安全性好，在抗肝纤维化和改善肝功能方面的起效时间显著早于单用熊去氧胆酸，可能有助于提高远期疗效。

3.2 治疗脂肪肝

郑伟等[17]进行了一项临床研究，使用扶正化瘀胶囊联合水飞蓟宾治疗中重度非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）。在该研究中，68例患者被随机分成两组，对照组患者仅服用水飞蓟宾治疗，试验组患者则再加服扶正化瘀胶囊治疗，疗程均为3个月。结果显示，试验组患者的ALT、AST、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平的改善幅度以及症状缓解率均显著大于对照组（均P<0.05），试验组的总有效率也显著高于对照组（分别为94.12%和73.53%，P<0.05）。徐双林等[18]进行的临床研究观察了扶正化瘀胶囊联合多烯磷脂酰胆碱治疗NASH的疗效。在该研究中，63例患者被随机分成两组，对照组患者服用多烯磷脂酰胆碱治疗，试验组患者则再加服扶正化瘀胶囊治疗，疗程均为12周。结果显示，两组患者治疗后的肝功能、血脂和肝纤维化指标值均较治疗前有显著改善（均P<0.05）。治疗12周后，两组患者肝功能和血脂指标值的差异无统计学意义，但试验组患者肝纤维化指标值的改善与对照组相比差异显著（P<0.05）。该研究表明，扶正化瘀胶囊联合多烯磷脂酰胆碱治疗NASH能够提供更强的抗肝纤维化作用。

4 治疗肝硬化合并门静脉高压和改善相关代谢障碍

扶正化瘀制剂不仅能通过改善肝纤维化而有效治疗肝硬化，还能降低与肝硬化相伴的门静脉高压和治疗多种代谢障碍。

4.1 治疗肝硬化合并门静脉高压

佘为民等[19]进行了一项临床研究，将65例CHB患者分成常规保肝治疗组和还加服扶正化瘀胶囊治疗的试验组，疗程均为6个月。结果显示，治疗后试验组患者的门静脉压力指标心肝核素显影比值较常规保肝治疗组有显著的下降（P<0.05）。

顾杰等[20]进行的临床研究将肝硬化合并食管静脉曲张患者随机分成扶正化瘀胶囊治疗组（28例）和安慰剂组（25例），两组患者均还按常规接受必要的西药治疗，疗程均为6个月。研究期间检测患者治疗前后的门静脉主干及其左、右支和脾静脉的内径及最大血流速度，并计算各静脉内的平均血流速度。结果显示，扶正化瘀胶囊治疗组患者治疗后的门静脉及其左支内径较治疗前无显著变化，而门静脉右支内径则显著缩小（P<0.05）；门静脉左、右支平均血流速度均较治疗前显著提高（均P<0.05），而安慰剂组患者治疗后的门静脉右支血流速度却较治疗前显著减慢（P<0.05）。该研究表明，使用扶正化瘀胶囊治疗能有效改善肝硬化相伴的门静脉高压。Gu等[21]设计了一项多中心、随机、对照临床试验，随访观察146例肝硬化患者（其中，对56例有轻度食管静脉曲张者，随机分成扶正化瘀胶囊治疗组29例和安慰剂组27例；对90例有中重度食管静脉曲张者，随机分成扶正化瘀胶囊治疗组、普萘洛尔治疗组、扶正化瘀胶囊联合普萘洛尔治疗组各30例）2年，以分析扶正化瘀胶囊预防肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血的疗效及患者的生存率。此后，肖定洪等[22]又在此试验的基础上加入了35例欲预防再出血的患者，随机分成普萘洛尔治疗组18例和扶正化瘀胶囊联合普萘洛尔治疗组17例，并对总计181例肝硬化患者进行随访研究。经中位时间为 50个月的随访发现，在有轻度食管静脉曲张者中，扶正化瘀胶囊治疗组患者的累积出血率显著低于安慰剂组（分别为3.4%和23.7%，P<0.05）；在有中重度食管静脉曲张者中，扶正化瘀胶囊联合普萘洛尔治疗组患者的累积出血率显著低于普萘洛尔治疗组（分别为15.2%和43.6%，P<0.05），扶正化瘀胶囊治疗组患者的生存率显著高于普萘洛尔治疗组（分别为90.22%和70.92%，P<0.05）。在欲预防再出血的患者中，扶正化瘀胶囊联合普萘洛尔治疗组和普萘洛尔治疗组患者的至再出血中位时间分别为（40.00±17.92）和（7.00±2.3）个月，两组患者间的累积再出血率有显著差异（分别为24.2%和44.4%，P<0.05）。该研究表明，使用扶正化瘀胶囊治疗能降低肝硬化合并轻度食管静脉曲张患者的累积出血概率；不论患者是否有食管静脉曲张破裂出血史，使用扶正化瘀胶囊联合普萘洛尔治疗均可降低肝硬化合并中重度食管静脉曲张患者的累积出血概率。扶正化瘀胶囊治疗可有效减少肝硬化合并食管静脉曲张患者的食管静脉曲张破裂出血风险，并提高生存率。

4.2 治疗肝硬化合并糖代谢异常

赵长青等[23]进行了一项随机、对照临床试验，将142例CHB肝硬化合并糖代谢异常患者随机分成对照组和试验组，对对照组患者予以常规饮食控制、必要西药支持治疗和中医辨证论治，对试验组患者则还针对肝硬化“正虚血瘀”的基本病机再加用扶正化瘀胶囊及以益气为主的“肝糖异方”综合治疗方案治疗，疗程均为3个月。结果显示，两组患者治疗后的糖负荷后2 h血糖水平均较治疗前有显著下降（均P<0.01），且试验组患者治疗前后的空腹血糖水平差值和胰岛素抵抗指数差值均较对照组有显著差异（均P<0.05）。试验组患者的中医证候好转率（85.3%）和糖代谢异常改善的总有效率（80.9%）均显著大于对照组（依次为64.9%和62.2%，均P<0.05）。该研究表明，扶正化瘀胶囊联合“肝糖异方”综合治疗方案具有显著改善CHB肝硬化合并糖代谢异常患者中医证候和糖代谢异常的疗效。此外，张连涛等[24]在一项临床研究中使用扶正化瘀胶囊联合中药方剂治疗CHB肝硬化合并糖代谢异常患者，结果亦显示可显著改善患者的血糖等指标值。

4.3 对肝硬化患者血清氨基酸谱的影响

肝病患者氨基酸代谢紊乱的特征表现为血清支链氨基酸与芳香族氨基酸水平的比值下降，这与肝实质的功能或肝细胞的坏死程度、肝性脑病的发生及预后密切相关。黄运坤等[25]在一项临床研究中使用扶正化瘀胶囊治疗CHB肝纤维化（S1 ～ S4期）及失代偿期肝硬化患者6个月，以观察患者治疗前后的血清氨基酸谱变化。治疗前，肝纤维化和肝硬化患者的血清支链氨基酸与芳香族氨基酸水平的比值均显著低于健康者（均P<0.05），且肝硬化患者的此比值显著低于肝纤维化患者（P<0.01）。治疗后，肝纤维化和肝硬化患者的血清支链氨基酸与芳香族氨基酸水平的比值均较治疗前有显著改善，而安慰剂组患者治疗前后的此比值差异没有统计学意义。该研究表明，扶正化瘀胶囊对慢性肝病患者的血清氨基酸谱有纠正作用。对扶正化瘀胶囊进行氨基酸含量分析后发现，其并不富含必需氨基酸、特别是支链氨基酸。因此，扶正化瘀胶囊对血清氨基酸谱的纠正作用与使用复合氨基酸制剂“补缺”治疗不同，可能是主要通过改善肝功能、通过对肝脏的多途径药理作用而产生的。

4.4 对肝硬化患者内分泌激素水平的影响

张芳等[26]在一项临床研究中观察了扶正化瘀胶囊对肝硬化患者甲状腺激素、性激素和肾上腺皮质激素水平的影响，发现服用扶正化瘀胶囊患者的血清三碘甲状腺原氨酸（3，5，3′-triiodothyronine， T3）水平、T3与反三碘甲状腺原氨酸（3，3′，5′-triiodothyronine， rT3）水平的比值和尿17-酮类固醇类物质水平均有不同程度的升高，而血清rT3水平、雌二醇与睾丸酮水平的比值下降，且这些变化与安慰剂对照组患者相比差异均有统计学意义（均P<0.05）。胡义扬等[27]也在一项临床研究中观察了扶正化瘀方对肝硬化患者部分内分泌激素水平的影响，结果发现治疗前患者除血清雌二醇、尿17-羟类固醇类物质水平无显著变化外，其血清rT3水平、雌二醇与睾丸酮水平的比值较高，血清T3水平、T3与rT3水平的比值、睾丸酮水平和尿17-酮类固醇类物质水平较低。使用扶正化瘀方治疗后，患者的血清白蛋白水平升高，血清T3与rT3水平的比值、睾丸酮水平和尿17-酮类固醇类物质水平有所回升，血清rT3水平、雌二醇与睾丸酮水平的比值有所下降，这些变化与治疗前或安慰剂对照组患者相比差异均有统计学意义（均P<0.05）。上述研究结果提示，扶正化瘀制剂对肝硬化患者的部分内分泌激素紊乱有调节作用。

4.5 对肝硬化患者精神状态和社会功能的影响

Deng等[28]进行了一项多中心、随机、双盲临床试验，将180例CHB肝硬化患者随机分成安慰剂对照组和扶正化瘀胶囊治疗组，疗程均为6个月。试验中，在治疗前、中（3个月后）、后以《焦虑自评量表》（Selfrating Anxiety Scale， SAS）、《抑郁自评量表》（Self-rating Depression Scale， SDS）和《社会功能缺陷筛选表》（Social Disability Screening Schedule， SDSS）各评估1次患者的精神状态和社会功能。结果显示，与治疗前相比，扶正化瘀胶囊治疗组患者治疗后的SAS和SDS评分显著提高（P<0.01）、SDSS评分显著下降（P<0.05），而对照组患者治疗后仅SDSS评分显著下降（P<0.01）。两组患者治疗后的这3个指标值间均有显著差异（均P<0.05）。该研究表明，多数CHB肝硬化患者存在精神状态和社会功能缺陷，而使用扶正化瘀胶囊治疗可有效改善这些缺陷。

5 在美国进行的抗慢性丙型肝炎肝纤维化Ⅱ期临床试验情况

基于扶正化瘀制剂已有大量的基础和临床研究数据，2006年美国FDA同意扶正化瘀片在美国免Ⅰ期临床试验而直接进行抗慢性丙型肝炎肝纤维化的Ⅱ期临床试验。该试验为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究，对患者在治疗前后各进行1次肝穿刺活组织检查术，以肝组织学检查为评估药物抗肝纤维化疗效的主要方法，同时结合肝纤维化血清学标志物水平、肝功能指标值和生活质量等进行综合疗效和安全性评估。试验在美国加州大学戴维斯医学院、贝勒医学院等9家临床中心进行，共入组118例患者，其中有81例（试验组38例、对照组43例）患者在治疗前后均接受了肝活组织检查术。治疗48周后的结果显示，试验组中肝纤维化好转或稳定者占71.1%、进展者占28.9%，对照组中肝纤维化好转或稳定者占58.1%、进展者占41.9%[29]。扶正化瘀片治疗慢性丙型肝炎中重度肝纤维化患者的安全性、耐受性以及稳定和改善肝纤维化的疗效均良好。扶正化瘀片即将在美国进入Ⅲ期临床试验，并有望成为第一个在国际主流医药市场上市的中成药。

6 结语

扶正化瘀制剂具有抗肝纤维化作用，可与其他药物联合使用治疗多种慢性肝病，但其相当多的临床研究的疗效评判指标不够合理，影响到疗效的确定。此外，这些临床研究中的疗程一般较短，最长也只有2年，缺少对长期疗效的观察。期盼今后的临床研究能严格按照循证医学的要求组织、实施，选用能明确证实疗效的观察指标，并创新方法尽可能地揭示扶正化瘀制剂的作用机制，从而使该药更好地造福于慢性肝病患者。

参考文献

[1] 中国中西医结合学会肝病专业委员会. 肝纤维化中西医结合诊疗指南[J]. 中华肝脏病杂志， 2006， 14（11）： 866-870.

[2] 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会. 肝硬化中西医结合诊疗共识[J]. 中国中西医结合消化杂志， 2011， 19（4）： 277-279.

[3] 刘平， 胡义扬， 刘成， 等. 扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化作用的多中心临床观察[J]. 世界科学技术：中医药现代化， 2005， 7（1）： 24-32.

[4] 胡义扬， 刘平， 刘成， 等. 扶正化瘀胶囊抗肝纤维化的适应症（证）和疗效判断的非创伤性指征探讨——50例慢性乙型肝炎患者治疗前后肝活检资料分析[J]. 中国中西医结合杂志， 2006， 26（1）： 18-22.

[5] Deng X， Liang J， Liu ZW， et al. Treatment of posthepatitic cirrhosis by Fuzheng Huayu Tablet for reinforcing qi and resolving stasis [J]. Chin J Integr Med， 2013， 19（4）： 289-296.

[6] 林利静， 陈高峰， 顾宏图， 等. FibroScan评判中医药抗肝纤维化疗效的价值[J]. 中华肝脏病杂志， 2014， 22（2）： 113-117.

[7] 黎晓琴. 扶正化瘀胶囊治疗日本血吸虫病肝纤维化的效果[J]. 中国当代医药， 2015， 22（20）： 136-138.

[8] 钱海青. 扶正化瘀胶囊联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝纤维化52例[J]. 浙江中医杂志， 2011， 46（4）： 257.

[9] 黄洁萍. 拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗代偿期乙型肝炎肝硬化疗效分析[J/OL]. 中国肝脏病杂志（电子版）， 2015， 7（3）： 103-105 [2016-04-16]. http：//f.med.wanfangdata. com.cn/Fulltext？Id=PeriodicalPaper_zggzbzz201503025.

[10] 董小平. 替比夫定联合扶正化瘀片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化60例疗效观察[J]. 临床肝胆病杂志， 2013， 29（9）： 689-691.

[11] 吴新娟， 钟建平， 费迎明. 扶正化瘀胶囊联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究[J]. 浙江中医杂志， 2014， 49（8）： 557-558.

[12] 金剑， 傅超， 张欣怡. 阿德福韦酯联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎有效性与安全性的Meta分析[J]. 现代中西医结合杂志， 2014， 23（6）： 580-582， 587.

[13] 郑人源， 黄涛， 蒲玲玲， 等. 扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦抗肝纤维化治疗的系统评价[J]. 内蒙古中医药， 2014， 33（16）： 55-57.

[14] 王彬， 龙远雄， 李瀚旻， 等. 扶正化瘀胶囊联合核苷（酸）类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的系统评价[J]. 公共卫生与预防医学， 2015， 26（5）： 9-13.

[15] 张金颖， 张永萍， 张玲. 扶正化瘀胶囊联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化临床研究[J/OL]. 中国肝脏病杂志（电子版）， 2014， 6（1）： 63-67 [2016-04-16]. http：// f.med.wanfangdata.com.cn/Fulltext？Id=PeriodicalPaper_ zggzbzz201401019.

[16] 吴颖， 姚定康， 朱樑， 等. 熊去氧胆酸联合扶正化瘀胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化临床观察[J]. 中国中西医结合杂志， 2012， 32（11）： 1477-1482.

[17] 郑伟， 苏立稳， 赵宝丽. 扶正化瘀胶囊联合水飞蓟宾胶囊治疗中重度非酒精性脂肪性肝炎34例[J]. 中西医结合肝病杂志， 2015， 25（3）： 177-178.

[18] 徐双林， 王鲁文， 吴泽江. 扶正化瘀胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎疗效观察[J]. 中西医结合肝病杂志， 2013， 23（2）： 88-89.

[19] 佘为民， 胡德昌， 周朝晖， 等. 肝平胶囊治疗慢性乙型肝炎患者肝纤维化的临床研究[J]. 肝脏， 2002， 7（4）： 254-255.

[20] 顾杰， 洪嘉禾， 徐列明， 等. 扶正化瘀胶囊对肝硬化患者门脉血流动力学的影响[J]. 上海中医药杂志， 2005， 39（11）： 31-32.

[21] Gu J， Zhang Q， Xue D， et al. A randomized controlled study of Fuzheng Huayu capsule for prevention of esophageal variceal bleeding in patients with liver cirrhosis [J/OL]. Evid Based Complement Alternat Med， 2013， 2013： 534960[2016-04-14]. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3673323/pdf/ECAM2013-534960.pdf.

[22] 肖定洪， 顾杰， 蔡虹， 等. 扶正化瘀胶囊预防肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血的随机对照多中心临床研究[J]. 中华肝脏病杂志， 2014， 22（8）： 594-599.

[23] 赵长青， 顾宏图， 成扬， 等. 扶正化瘀肝糖综合治疗方案治疗乙型肝炎后肝硬化合并糖代谢异常的临床研究[J]. 中国中西医结合杂志， 2008， 28（1）： 24-27.

[24] 张连涛， 梁贤栋， 任志强. 扶正化瘀胶囊联合中药方剂治疗乙型肝炎后肝硬化并糖代谢异常的效果[J]. 中国老年学杂志， 2013， 33（22）： 5747-5748.

[25] 黄运坤， 赵长青， 胡义扬， 等. 扶正化瘀胶囊对慢性肝病患者血清氨基酸谱异常的调整作用[J]. 中华肝脏病杂志， 2005， 13（3）： 230-231.

[26] 张芳， 李士辉. 扶正化瘀胶囊对肝硬化患者内分泌激素紊乱的调节作用[J]. 吉林中医药， 2005， 25（11）： 22-23.

[27] 胡义杨， 刘成， 刘平， 等. 扶正化瘀方对肝硬化患者内分泌激素紊乱的调节作用[J]. 中国医药学报， 1992， 7（5）： 27-29.

[28] Deng X， Liang J， Wu FS， et al. Influence of Fuzheng Huayu Tablet on mental state and social function of patients with post-hepatitis B liver cirrhosis [J]. Chin J Integr Med， 2012， 18（6）： 466-472.

[29] Hassanein T， Box TD， Tong MJ， et al. Sa1319. A phase II， randomized， placebo-controlled， double-blind， multi-center study to assess the antifibrotic activity of Fuzheng Huayu in chronic hepatitis C patients with hepatic fibrosis （S-USIIT-01）[J]. Gastroenterology， 2014， 146（5 Suppl 1）： S-261.