雷替曲塞术中腹腔灌注化疗对结直肠癌的安全性和近期疗效研究

胡军 段浩清 罗俊峰

【摘要】 目的：探讨雷替曲塞对结直肠癌术中腹腔灌注化疗的安全性和近期疗效。方法：回顾性分析本院2015年1月-2017年6月收治的结直肠癌患者60例的临床资料。根据治疗方法不同分为观察组（根治性切除手术+腹腔灌注化疗）和对照组（根治性切除手术+腹腔灌注生理盐水），各30例。比較两组患者术后一般情况、并发症、术后肛门排气时间、住院时间及近期疗效（1年复发转移率），比较两组手术前后白细胞计数、血小板计数、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。结果：两组患者均未发生死亡、切口感染、吻合口瘘、腹腔出血等情况（P>0.05），且两组患者术后发热、呕吐、腹痛发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患者术后肛门排气时间、住院时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），观察组术后1年复发转移率为6.7%，低于对照组的26.7%，比较差异有统计学意义（P<0.05）；手术前后，两组患者白细胞计数、血小板、ALT、Cr比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：对经过选择的病例，结直肠癌术中雷替曲塞腹腔灌注化疗，安全可靠，可以降低术后1年复发转移率。

【关键词】 术中腹腔灌注化疗； 结直肠癌； 雷替曲塞

【Abstract】 Objective：To evaluate the safety and short-term efficacy of intraoperative peritoneal perfusion chemotherapy with Raltitrexed in patients with colorectal cancer.Method：The clinical data of 60 patients with colorectal cancer admitted to our hospital from January 2015 to June 2017 were retrospectively analyzed.According to the different treatment methods，they were divided into observation group （radical resection+intraperitoneal chemotherapy） and control group （radical resection+intraperitoneal infusion of normal saline），30 cases in each group.The general conditions，complications，postoperative anal exhaust time，hospitalization time and short-term efficacy（1 year recurrence and metastasis rate） between two groups were compared，the white blood cell count，platelet count，alanine aminotransferase（ALT） and creatinine（Cr） before and after operation between two groups were compared.Result：There was no death，incision infection，anastomotic leakage or abdominal bleeding in two groups（P>0.05），and the incidence of postoperative fever，vomiting and abdominal pain in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The postoperative anal exhaust time and hospitalization time in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The 1 year recurrence and metastasis rate was 6.7% in observation group，which was lower than 26.7% in control group（P<0.05）.Before and after operation，white blood cell count，platelet count，ALT and Cr between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：For selected cases，intraoperative peritoneal perfusion chemotherapy with Raltitrexed in patients with colorectal cancer is safe and reliable，and can reduce the recurrence and metastasis rate after 1 year.

【Key words】 Intraoperative peritoneal perfusion chemotherapy； Colorectal cancer； Raltitrexed

First-authors address：Yichun Peoples Hospital，Yichun 336000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.31.005

结直肠癌在我国是常见的消化系统肿瘤，目前手术切除仍然是主要治疗手段，然而，大部分患者确诊时已为进展期，术后复发率较高[1]。有学者通过研究发现，术中腹腔灌注化疗可以消除亚临床微小病灶，是防止局部复发的重要方法之一[2]。笔者所在医院科室从2015年起将雷替曲塞用于进展期结直肠癌术中腹腔灌注化疗，取得了较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2015年1月-2017年6月收治的结直肠癌患者60例的临床资料。纳入标准：术前肠镜和病理证实诊断；年龄<70岁；术前未行放化疗，无严重肝肾功能障碍；术前CT或磁共振提示进展期。排除标准：急诊手术；远处转移者；姑息性切除或肠造瘘者。根据治疗方法不同分为观察组（根治性切除手术+腹腔灌注化疗）和对照组（根治性切除手术+腹腔灌注生理盐水），各30例。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 两组均由具有至少30例结直肠癌根治术经验的副主任以上医师主持。（1）观察组采用根治性切除手术+腹腔灌注化疗：按无瘤化原则完成手术探查、切除、吻合，关闭腹腔前，将4 mg雷替曲塞（生产厂家：南京正大天晴药业，批准文号：国药准字H20090325，规格：2 mg）溶于20 mL生理盐水，药物充分溶化后加入生理盐水稀释至250 mL，倒入腹腔，重点冲洗肿瘤切除的部位，留置腹腔引流管并夹闭，关腹，4 h后开放。（2）对照组采用根治性切除手术+腹腔灌注生理盐水：直接将250 mL生理盐水倒入腹腔，其余均与观察组治疗相同。出院后按照规范化方案实施化疗。

1.3 观察指标及判定标准 （1）观察两组患者术后一般情况和并发症，包括发热、呕吐、腹痛、切口感染、吻合口瘘、腹腔出血等；（2）比较两组术后肛门排气时间、住院时间及近期疗效（1年复发转移率），患者术后随访12个月，术后12个月时行胸腹部CT和肠镜检查，观察有无复发或远处转移，统计患者1年复发转移率；（3）比较两组手术前后的血常规和血生化指标，术后第3天复查血常规和血生化，主要包括白细胞、血小板、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。

1.4 统计学处理 使用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 观察组男18例，女12例；年龄35～69岁，平均（56.3±8.1）岁；结肠癌14例，直肠癌16例。对照组男17例，女13例；年龄42～70岁，平均（56.9±9.7）岁；结肠癌13例，直肠癌17例。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者术后一般情况和并发症比较 整个研究过程中，两组患者均未发生死亡、切口感染、吻合口瘘、腹腔出血等情况（P>0.05），且两组患者术后发热、呕吐、腹痛发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 两组患者术后排气时间、住院时间、1年复发率比较 两组患者术后肛门排气时间、住院时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；术后1年复查，观察组复发转移率为6.7%，低于对照组的26.7%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。

见表2。

2.4 两组患者手术前后白细胞计数、血小板、ALT、Cr比较 手术前后，两组患者白细胞计数、血小板、ALT、Cr比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但术后两组患者的白细胞和血小板计数均有升高。见表3。

3 讨论

结直肠癌在我国发病率居第4位，超过50%患者确诊时已属中晚期[3]，肿瘤复发和转移是影响患者预后的最主要因素[4-5]。部分患者术前已经有肿瘤组织浸润，或腹膜存在微小病灶；术中脱落到腹腔癌细胞阳性率将近20%[6-7]。因此，如何彻底清除腹腔内尤其是腹膜的微小病灶，减少术中肿瘤细胞的种植转移，降低术后复发转移率，成为临床医生的重要课题。

静脉化疗对于血行及远处转移病灶有一定意义，然而副作用大，加之血-腹膜屏障的作用，難以在腹腔内达到有效浓度[8-10]。而腹腔灌注化疗具有自身优势：（1）化疗药物与肿瘤细胞接触起到杀灭作用；（2）化疗药物通过腹膜吸收入血，再回流入肝脏，对肝脏微小病灶有杀灭作用；（3）延缓药物吸收，维持高浓度时间长[11]。氟尿嘧啶注射液和缓释剂是既往用于腹腔灌注化疗的主要药物，但其体内半衰期仅20～30 min；其缓释植入剂难以完全吸收，造成肠功能恢复延长，肠粘连和腹腔感染风险增加[12]。雷替曲塞分子量为458，明显高于氟尿嘧啶，能更久的在腹腔内发挥作用[13]。雷替曲塞作为水溶性胸苷酸合成酶的特异性抑制剂，在体内被细胞主动转运，选择性高；代谢为多聚谷氨酸类化合物，发挥更强的酶抑作用；在细胞内停留时间长，半衰期为198 h[14-15]。以雷替曲塞为主的化疗，副作用更小，可以明显改善进展期结直肠癌患者生命质量，提高5年生存率[16]，然而其用于术中腹腔灌注化疗的研究仍极少。

本研究主要从并发症以及血液系统和肝肾功能的毒性反应方面，对雷替曲塞术中腹腔灌注化疗的安全性做了评估。本研究观察组先将4 mg雷替曲塞溶于20 mL生理盐水中充分溶化后，再加入生理盐水稀释至250 mL，使药物在腹腔均匀分布，并对准肿瘤切除部位冲洗。虽然文献[17]将药物溶于

100 mL生理盐水，但因为溶媒量少，药物很难达到全腹腔，而且浓度太高，副作用多。因此本研究中采用250 mL生理盐水，并夹闭4 h。本研究结果显示，整个研究过程中，两组患者均未发生死亡、切口感染、吻合口瘘、腹腔出血等情况（P>0.05），且两组患者术后发热、呕吐、腹痛发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患者术后肛门排气时间、住院时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果说明雷替曲塞术中腹腔灌注化疗是安全的，这与国内其他研究结果一致[18]。

本研究结果显示，手术前后两组患者白细胞计数、血小板比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但两组患者术后白细胞和血小板计数均有升高，结果提示术后白细胞、血小板升高主要与手术应激等相关；另一方面，两组手术前后ALT、Cr比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示适量的雷替曲塞术中腹腔灌注化疗并没有导致明显的血液系统抑制和肝肾毒性等不良反应，与张洋等[19]研究结果类似，这从另一方面证实本研究的安全性。本研究通过1年随访观察到，观察组复发转移率为6.7%，低于对照组的26.7%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。其原因与雷替曲塞有效清除了腹腔内游离癌细胞和微小癌灶有关。术中雷替曲塞直接作用于腹腔内恶性肿瘤细胞使其失活；因为雷替曲塞半衰期长，术后腹腔液中高浓度雷替曲塞维持时间长起到杀灭肿瘤细胞作用。当然，本研究样本量偏少，随访时间仍较短，本课题组将继续随访，增加样本量，探讨其远期疗效。

综上所述，在经过选择的病例，雷替曲塞对结直肠癌术中腹腔灌注化疗是安全的，可以降低术后1年复发转移率，近期疗效满意。

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（收稿日期：2018-08-01） （本文编辑：董悦）