瑞马唑仑对胸腔镜肺叶切除术老年病人血流动力学及术后认知功能的影响

摘要" 目的：探究瑞马唑仑用于老年病人胸腔镜肺叶切除术全身麻醉诱导维持时对血流动力学和术后认知功能的影响。方法：选取择期全身麻醉下接受胸腔镜肺叶切除术老年病人70例，分为瑞马唑仑组和丙泊酚组，各35例。麻醉诱导：瑞马唑仑组病人静脉注射瑞马唑仑0.2～0.3 mg/kg，丙泊酚组病人静脉注射丙泊酚1～2 mg/kg，其余用药相同。麻醉维持：瑞马唑仑组静脉泵注瑞马唑仑0.4～1.2 mg/（kg·h），丙泊酚组静脉泵注丙泊酚4～10 mg/（kg·h），均辅以瑞芬太尼0.2～0.3 μg/（kg·min）。测定两组麻醉诱导前（T0）、气管插管即刻（T1）、单肺通气前（T2）、切皮时（T3）、单肺通气后60 min（T4）和拔管即刻（T5）病人平均动脉压（MAP）、心率、血氧饱和度（SpO2），于T0、术毕即刻（T6）、术后24 h（T7）采集外周静脉血检测血清中枢神经特异蛋白（S100β）、白细胞介素-6（IL-6）水平。记录术后睁眼时间、拔管时间。于T7行视觉模拟评分法（VAS）评分。于术前1 d、术后3 d、术后5 d，利用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估病人认知功能，统计两组POCD发生情况。结果：T1～T4时瑞马唑仑组MAP高于丙泊酚组（P＜0.05）。T2、T3时刻瑞马唑仑组心率高于丙泊酚组（P＜0.05）。两组病人睁眼时间、拔管时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与丙泊酚组比较，瑞马唑仑组术后3 d时MoCA评分升高（P＜0.05），与术前1 d相比，丙泊酚组术后3 d时MoCA评分下降（P＜0.05）。瑞马唑仑组术后3 d时POCD发生率明显低于丙泊酚组（P＜0.05）。两组病人T6、T7时S100β蛋白和IL-6水平均高于T0时（P＜0.05），T6、T7时丙泊酚组S100β蛋白和IL-6水平明显高于瑞马唑仑组（P＜0.05）。 结论：瑞马唑仑用于老年病人胸腔镜肺叶切除手术全身麻醉诱导维持，可减少血流动力学波动，降低胸腔镜手术病人全身炎症反应，改善老年病人术后认知功能。

关键词"" 肺叶切除术；胸腔镜；瑞马唑仑；老年人；血流动力学；认知功能

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.032

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手术麻醉后老年人常出现的认知缺陷，手术创伤和麻醉诱导的神经炎症是POCD发展的主要因素［1］。POCD的发生使老年病人住院时间延长、术后并发症增加和短期生活质量恶化［2］。因此，应采取更为严格的麻醉方法和用药来降低POCD的发生率［3］。瑞马唑仑作为一种起效快、代谢快的短效γ-氨基丁酸（GABA）-A受体激动剂，其代谢产物几乎不具备药理活性，药物蓄积的风险降低，同时具有明显的血流动力学和呼吸稳定性。本研究旨在观察瑞马唑仑全身麻醉诱导维持对老年病人胸腔镜肺叶切除术血流动力学及术后认知功能的影响。

1" 资料与方法

1.1" 一般资料

选取拟于全身麻醉下接受胸腔镜肺叶切除术的临

基金项目" 山西省医师协会医师临床科研-围术期镇痛镇静项目（No.YSXH-RF2022MZ005）

作者单位" 1.山西医科大学麻醉学院（太原 030001）；2.山西医科大学第一医院（太原 030001）

通讯作者" 吕洁萍，E-mail：691597018@qq.com

引用信息" 贺小玲，刘苏漫，姚文壮，等.瑞马唑仑对胸腔镜肺叶切除术老年病人血流动力学及术后认知功能的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（19）：3619-3623.

床病例资料完整的老年病人70例。纳入标准：1）年龄≥65岁；2）美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅱ级或Ⅲ级；3）手术预计时长≤4 h。排除标准： 1）对麻醉药物过敏病人；2）合并脑出血、脑外伤、颅内肿瘤等脑部疾病；3）合并严重心、肝、肾功能不全者；4）有中枢神经系统和心理疾病者；5）近半年服用过抗胆碱药、抗惊厥药、抗焦虑药、抗抑郁药等；6）沟通障碍，无法配合完成测试的病人。本研究已获得医院医学伦理委员会审批（伦理编号：KYLL-2023-002），病人签署知情同意书。

1.2" 麻醉方法

病人术前禁食8 h，禁饮6 h，进入手术间后建立静脉通路，监测血压、心电图、血氧饱和度（SpO2）、脑电双频指数（BIS），予以面罩吸氧。将70例手术病人分为瑞马唑仑组与丙泊酚组，每组35例。

麻醉诱导：瑞马唑仑组病人静脉注射舒芬太尼0.1～0.5 μg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg和瑞马唑仑0.2～0.3 mg/kg。丙泊酚组病人静脉注射舒芬太尼0.1～0.5 μg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg和丙泊酚1～2 mg/kg。给氧去氮3～5 min（氧流量6 L/min），待病人意识丧失、肌肉松弛后行双腔支气管插管，使用纤维支气管镜定位位置正确后连接呼吸机行机械通气。设置双肺通气参数：潮气量（VT）6～8 mL/kg，通气频率（RR）12～16次/min，吸呼比为1∶2，吸入氧浓度为100%。待病人侧卧位后行单肺通气，并再次使用纤维支气管镜定位准确。设置单肺通气参数：潮气量4～6 mL/kg，通气频率14～16次/min，适当呼气末正压（PEEP）3～5 cmH2O（1 cmH2O＝0.098 kPa），其余参数同双肺通气。控制呼气末二氧化碳分压（PETCO2）维持在35～45 mmHg，气道峰压＜35 mmHg，平台压＜25 mmHg。

麻醉维持：瑞马唑仑组静脉泵注0.4～1.2 mg/（kg·h）苯磺酸瑞马唑仑及0.2～0.3 μg/（kg·min）瑞芬太尼维持麻醉；丙泊酚组静脉泵注丙泊酚4～10 mg/（kg·h）及瑞芬太尼0.2～0.3 μg/（kg·min）维持麻醉。术中通过调节药物泵注速度维持BIS值40～60。恢复双肺通气后均进行肺复张30 s。

手术结束前10 min停用麻醉药物，待病人呼之能应，潮气量、吞咽反射恢复后拔除双腔气管导管。两组病人均于切口部位皮下注射10 mL的0.5%罗哌卡因行局部浸润麻醉。术后采用相同静脉自控镇痛方案：舒芬太尼100 μg＋氟比洛芬酯200 mg＋昂丹司琼12 mg。

1.3" 观察指标

1）血流动力学指标：于麻醉诱导前（T0）、气管插管即刻（T1）、单肺通气前（T2）、切皮时（T3）、单肺通气后60 min（T4）和拔管即刻（T5）监测病人平均动脉压（MAP）、心率（HR）、SpO2。2）血清学指标：于T0、术毕即刻（T6）、术后24 h（T7）采集病人外周静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中枢神经特异蛋白（S100β）、白细胞介素-6（IL-6）水平。3）认知功能：于术前1 d、术后3 d、术后5 d，应用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评估病人认知功能，并统计术后不同时点POCD发生情况。4）术后恢复情况：记录睁眼时间（麻醉药物停输到睁眼的时间）、拔管时间（麻醉药物停输到气管拔管开始的时间）。采用视觉模拟评分法（VAS）评价T7时病人疼痛程度。5）其他指标：记录单肺通气时间、手术时间、麻醉时间、瑞芬太尼用量、舒芬太尼用量、年龄、性别、体质指数（BMI）、ASA分级、受教育时间、肺叶切除（左/右肺）、并存疾病（高血压、冠心病、糖尿病、COPD）。

1.4" 统计学处理

通过PASS15.0在α＝0.05，1－β＝0.9时，得出每组需要病人28例，考虑可能有20%的脱漏率，故每组35例，共招募70例病人。采用SPSS 22.0软件行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；组内比较采用重复测量设计的方差分析；定性资料以例数、百分比（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2" 结" 果

2.1" 两组临床资料比较

两组病人单肺通气时间、手术时间、麻醉时间、瑞芬太尼用量、舒芬太尼用量、年龄、性别、BMI、ASA分级、受教育时间、左/右肺例数、并存疾病等指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

2.2" 两组不同时间点MAP比较

经重复测量方差分析显示，两组不同时间点MAP比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较：T0、T5时两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），瑞马唑仑组病人T1～T4时MAP均高于丙泊酚组（P＜0.05）。组内比较：与T0、T5相比，两组病人T1～T4时MAP水平均降低（P＜0.05）。与T1、T2、T3相比，丙泊酚组病人T4时刻MAP明显升高（P＜0.05）；T1、T2、T3之间比较无统计学意义（P＞0.05）。瑞马唑仑组病人T1～T4时MAP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

2.3" 两组不同时间点心率比较

经重复测量方差分析显示，两组不同时间点心率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较：瑞马唑仑组T2、T3时心率高于丙泊酚组（P＜0.05）。组内比较：与T0、T5相比，丙泊酚组病人T1、T2、T3心率明显下降（P＜0.05）。与T1、T2、T3相比，丙泊酚组病人T4时心率升高（P＜0.05）。瑞马唑仑组T1时心率较T0时明显降低（P＜0.05）。详见表3。

2.4" 两组不同时间点SpO2比较

经重复测量方差分析显示，两组各时间点SpO2比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组各时间点SpO2比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组T4时刻SpO2较T0、T1、T2、T3明显降低（P＜0.05）。详见表4。

2.5" 两组血清S100β蛋白和IL-6水平比较

经重复测量方差分析显示，两组不同时间S100β蛋白、IL-6水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。组间比较：两组T0时血清S100β蛋白和IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；T6、T7时丙泊酚组血清S100β蛋白和IL-6水平明显高于瑞马唑仑组（P＜0.05）。组内比较：与T0时相比，两组T6、T7时S100β蛋白和IL-6水平均升高（P＜0.05），与T7相比，T6时S100β蛋白和IL-6水平升高（P＜0.05）。详见表5。

2.6" 两组不同时间点MoCA评分比较

经重复测量方差分析显示，两组不同时间点MoCA评分比较，差异有统计学意义

（P＜0.05）。组间比较：两组病人术前1 d、术后5 d时MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与丙泊酚组比较，瑞马唑仑组术后3 d时MoCA评分升高（P＜0.05）。组内比较：与术前1 d相比，丙泊酚组术后3 d MoCA评分下降（P＜0.05）；瑞马唑仑组各时时间点MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表6。

2.7" 两组术后不同时间点POCD情况比较

瑞马唑仑组术后3 d POCD发生率明显低于丙泊酚组（P＜0.05），瑞马唑仑组术后3 d POCD发生率高于术后5 d（P＜0.05）。详见表7。

2.8" 两组术后恢复情况比较

两组睁眼时间、拔管时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。瑞马唑仑组VAS评分低于丙泊酚组（P＜0.05）。详见表8。

3" 讨" 论

胸腔镜手术操作和单肺通气（one-lung ventilation，OLV）引起的血流动力学波动及产生的一系列氧化应激反应［4］，均可增加老年病人 POCD 的发生风险［5-8］。研究表明，瑞马唑仑具有诱导快、恢复快、血流动力学稳定、心肺抑制轻等优点，可通过抑制炎性因子的表达和释放来抑制细胞焦亡，对脑缺血再灌注损伤起到保护作用［9-10］。但很少有其用于肺叶切除术老年病人认知功能的研究。

剧烈的血流动力学波动可促进促炎因子和活性氧（ROS）的产生，导致脑胶质细胞增生。氧化应激和炎症损伤的增加会破坏内皮细胞功能，导致血脑屏障（BBB）通透性增加、神经血管解偶联和脑血流量减少，营养物质的输送和有毒产物的清除被破坏，最终导致白质受损、神经退行性变和认知障碍［11］。有研究显示，与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组收缩压和舒张压值更高，低血压事件发生率较低［12］。本研究结果显示，瑞马唑仑组病人T1～T4时MAP高于丙泊酚组， T2、T3时心率高于丙泊酚组。表明与丙泊酚相比，瑞马唑仑全身麻醉诱导维持血流动力学更稳定，对心血管抑制作用较丙泊酚小［13］，可产生一定脑保护作用［14］。这可能与瑞马唑仑不影响器官的平均灌注压或心排血量，对脑血流和交感神经张力的影响不明显有关［15］。

手术创伤可以诱导促炎细胞因子的释放，外周炎性因子可能直接或间接引起中枢神经系统炎症反应，诱发神经元毒性和神经元变性，从而导致认知功能受损［16］。IL-6水平与手术创伤的严重程度呈正相关，是手术损伤相关的炎症生物标志物［17］。S-100β蛋白是一种可促进神经生长的钙结合蛋白，神经系统损伤后，血液和脑脊液中的S100β通常升高，被认为是脑损伤的特异性标志物［18］。因此，IL-6、S-100β蛋白是本研究中机体应激反应及神经损伤的重要参考指标。本研究结果显示，瑞马唑仑组T6、T7时血浆S100β、IL-6水平均低于丙泊酚组，提示与丙泊酚相比，瑞马唑仑可以减轻创伤刺激诱导的应激炎症反应，削弱神经毒性症状，有利于病人围术期神经和机体功能恢复。

Ciesielska等［19］的研究表明，MoCA量表检出术后认知功能障碍的敏感性和特异性均优于简易精神状态量表（MMSE），且耗时短。故本研究选择MoCA量表评估术后认知功能障碍情况。本研究结果显示，与术前1 d相比，丙泊酚组术后3 d时MoCA评分下降，而瑞马唑仑组无明显变化，且瑞马唑仑组术后3 d时MoCA评分高于丙泊酚组，POCD发生率明显低于丙泊酚组，证明瑞马唑仑可降低认知功能障碍的发生率，可保护病人脑功能。本研究结果显示，两组病人术后睁眼时间、拔管时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），这与先前研究结果［20］一致。也有研究表明，与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组恢复和拔管时间明显缩短［21］，这可能与本研究未使用氟马西尼拮抗有关。本研究结果显示，瑞马唑仑组术后VAS评分低于丙泊酚组，说明瑞马唑仑复合瑞芬太尼有更好的术后镇痛作用。

本研究不足之处：1）研究样本量小，需要进一步行多中心、大样本研究进一步验证； 2）本研究仅评估术后5 d内的认知功能，对于术后长期认知功能的评估仍需进一步研究。

综上所述，瑞马唑仑用于老年病人胸腔镜肺叶切除手术全身麻醉诱导维持，可减少血流动力学波动，降低胸腔镜手术病人全身炎症反应，对减轻老年病人脑损伤继而降低POCD发生率有重要意义。

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（收稿日期：2024-05-10）

（本文编辑郭怀印）