基于“四位一体”理论分析桃红四物汤治疗血管性痴呆的作用机制

摘要" 以“四位一体”理论为出发点，论述桃红四物汤“性、位、势、证”四要素，得到桃红四物汤之方体。桃红四物汤的方性为甘、辛、温，方位为脉管经络，遍布周身四肢，方势为“补、通、行”，功效在于通脉行血、祛瘀补血，所应对方证为血虚或血虚兼血瘀一类的病证；再对血管性痴呆的发展及病因病机进行归纳，进行方证对应匹配，得到桃红四物汤的“四位一体”研究结果与血管性痴呆的病证处于吻合的方证对应关系。

关键词" 血管性痴呆；桃红四物汤；“四位一体”理论

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.034

桃红四物汤始见于《医宗金鉴》，为中医治疗血管性痴呆（vascular dementia，VD）的代表方剂。桃红四物汤在治疗血管性痴呆中有着举足轻重的地位［1］，很

基金项目" 国家中医药管理局齐鲁伤寒流派传承工作室建设项目（No.LPGZS2012-34）；山东省名中医药专家传承工作室建设项目，编号：鲁卫函〔2019〕92号；山东省中医药科技发展计划项目（No.2019-0298）

作者单位" 1.山东中医药大学中医学院（济南 250355）；2.山东省立医院（济南 250021）

通讯作者"" 司国民，E-mail：Sgm977@126.com

引用信息" 张龙，司国民.基于“四位一体”理论分析桃红四物汤治疗血管性痴呆的作用机制［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2022，22（19）：3629-3632.

多治疗血管性、痴呆类疾病的方药、中医制剂或多或少均由桃红四物汤发展而来。现通过“四位一体”理论，辨析桃红四物汤的性、位、势、证，以更接近现代、更为人所接受的角度辨识经方，使其更好地被现代人所理解，进而能更好地应用与发展。通过研究经方中中药的四气五味、归经、升降浮沉、毒性，药物的剂量以及药物与药物之间在煎服方式等各种因素相互作用，分析经方总体体现的气、味、归经、功效，获得“方体”即“方之大体”，而方体包含“性、位、势、证”四要素，即“四位一体”［2］。本研究以“四位一体”理论为出发点，论述桃红四物汤“性、位、势、证”四要素，得到桃红四物汤之方体，在此基础上分析其治疗血管性痴呆的作用机制。

1" 桃红四物汤之“性、位、势、证”辨析

1.1" 桃红四物汤之性

药物的药性以及药物与药物之间的相互的作用所呈现的寒、热、温、凉及酸、苦、甘、辛、咸之性即是所言之“方性”［3］。桃红四物汤方中君药为熟地黄，熟地黄味甘，微温，功善养血滋阴、补精益髓［4］，李中梓言其可封填骨髓、滋肾水、补益真阴［5］，为补血之剂，而心与肝，藏血生血者也，故能入焉，具有补生气血、滋阴益精之效，主导全方药性，使全方方性以甘温为主。当归为方中臣药，《神农本草经》云：“当归，味甘、温。”其味甘温。《雷公炮制药性论》记载，“当归，血药也，肝藏血，脾裹血，故均入焉”［6］。当归以甘温，入心、肝、脾经，从生血之源，化血之器兼并而行。芍药，《神农本草经》记载：“味苦、酸，平，除血痹，破坚积”；川芎，《本草经集注》言其“味辛，温，无毒”，李中梓言其可下行血海，养新生之血［7］。芍药、川芎为方中佐药，共奏养血破血之功；桃仁，《本草经解》记载：“气平，味苦、甘，主瘀血，血闭癥瘕”；红花，味辛，性温，黄元御言其专行血瘀。桃仁、红花为方中使药，专行破血引血之功［8］。全方以熟地黄为君，起甘温主调，甘温当归为臣，辛温芍药，川芎为佐，辛温桃仁，红花为使，相互交融使全方方性呈甘辛温之性。

1.2" 桃红四物汤之位

药物进入人体之后所作用的部位即为所言之“方位”。血管性痴呆是指脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征［9］。不管是持续低灌注状态还是重建血流导致的再灌注损伤，大脑中都存在严重的神经性炎症［10］。中医将其归属于“呆病”“健忘”“郁证”等范畴，瘀血阻脉是其重要病机，脉道不利、血行不畅导致血瘀于脉是产生重要原因［11］。血脉流利，精神通畅。脉道充盈通利是精神流畅指示周身的前提条件，脉管气血亏虚无物充盈，长期亏虚使脉道枯竭闭塞［12］。继而邪中于络脉则引发周身皮肤麻木不仁；中于经脉则难以持重、周身无力；中于腑则认知障碍，记忆混乱难以识人；中于脏则口眼歪斜、嘴角流涎。故而桃红四物汤之方位在主要在脉管，遍布周身而发挥作用。

1.3" 桃红四物汤之势

药物进入人体后所作用的升降、出入、开合、浮沉、补泻、散敛等的趋势即为“方势”。究其原因大抵可以看成药物进入人体后所体现的作用趋势。桃红四物汤的功效为通脉行血、祛瘀补血［13］。熟地黄为方中君药，主导方剂补血生源，使精血化生有源，以补为通［14］；当归补血活血，协助熟地黄以生血，同时活血以祛瘀生血［15］；芍药除血痹以养血［16］，川芎为血中气药，活血行血［17］，两者合用活血不伤血，行血不留瘀；桃仁、红花为通脉行血常用之佳品［18］。可见桃红四物汤的方势为补、通、行，具体为通脉行血、祛瘀补血。

1.4" 桃红四物汤之证

经方的主治功效、适应证，甚至是对应的病都可以囊括在证的范畴中。桃红四物汤所治疗的对应病症极其广泛。其由四物汤加桃仁红花化裁而来［19］，则四物汤所对应的血虚证自然在此范畴，同时桃仁、红花有增强其活血通脉的特性，使其补血不留瘀，能应对更为复杂的血虚证、血瘀证等，更加增大了其适用范围。桃红四物汤中熟地黄、当归滋阴补血养；白芍、川芎活血行气、养血和营，共助补血化源、活血行血之力；桃仁、红花活血化瘀，使旧血退而新血行。全方配伍共奏通脉行血、祛瘀补血［20］，主治血虚证或血虚兼血瘀证。

2" 桃红四物汤治疗血管性痴呆

阿尔茨海默病为世界第一大痴呆类型疾病，随着社会老龄化程度的不断进展，血管性痴呆已经成为紧随其后的第二大痴呆类型疾病［21］，在国内外引起广泛的关注。尽管有大量科研人员投入到血管性痴呆的研究中，但至今仍然没有治疗血管性痴呆的有效药物［22］。然而中医药在痴呆类疾病有着悠久的历史和经验［23］，在中医药宝库中关于痴呆的探讨有极大的可挖掘性和潜力。

2.1" 先贤医家对血管性痴呆的认识

血管性痴呆是由脑血管疾病所致严重认知功能障碍的临床综合征。中医对于血管性痴呆的研究有悠久的历史［24］，根据其临床表现，可归入中医“神志病”范畴，例如“善忘”“痴呆”“呆病”“偏枯”等。《灵枢·海论篇》：“迷惑善忘也”，“善忘”症名演变为病症名。《左传》首先提出“白痴”病名，其云：“不慧，盖世所谓白痴”。隋唐时期始用“痴呆”病症名，如孙思邈最开始以“痴呆”立病之名，后世承之，并逐渐演化发展为“健忘”“呆病”等病名。清代医家多沿用“呆病”“健忘”等病证名，如清代陈士铎的《辨证录》立有“呆病门”，指出：“人脊年老而健忘者……此真健忘之极也”。随着历代医家对其发病认识的不断加深与千年的历史经验积累，形成了一完整的辨证施治体系，为中医治疗提供了临证指南，尽管受历史的局限对疾病的认识尚不全面，但仍对疾病提出了重要性的指导。

2.2" 现代医家对桃红四物汤以及血管性痴呆的认识

现代医家对血管性痴呆的病因、发病机制进行了更加深入的研究和探讨。现代医学指出血管性痴呆是严重认知功能障碍综合征，现在普遍认为其病因大多由缺血性或出血性卒中造成认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致，其中脑血管病变为重要的诊断标准［25］。理论方面，现代医家张蕾等［26］在前人叶天士“久病入络”的基础上提出要灵活采用通络之法防治结合，要尽早阻断久病可能的病理基础。曹冰倩等［27］提出要在“脾肾痰瘀”的基础上进行论治，治疗应以益肾填髓为治疗大法［28］。研究方面，本病的重要分子发病机制包含有缺氧、神经炎症、氧化应激等。目前有研究表明，熟地黄的有效成分对受损的神经元有较好的营养作用，因此在认知障碍类的疾病中能发挥较好的作用［29］。川芎提取物可通过调节信号转导通路实现的抗神经毒性作用，通过调节肿瘤坏死因子-α（TNF-α）激活的核转录因子-κB（NF-κB）信号通路［30］，川芎嗪可以防止氯化钴诱导的缺氧损伤［31］。绿原酸可以使神经元免受谷氨酸的神经毒性［32］，同时也能防止原代海马神经元细胞受到铝诱导的细胞毒性［33］。刘宪等［34］通过实验发现，芍药苷等中药有效成分能发挥良好的神经保护作用，其方式可通过磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路实现［35］。虞冬辉等［36］通过实验发现，桃仁，红花提取物能明显改善痴呆模型大鼠的认知障碍，其作用可能是通过抗氧化而发挥的。

2.3" 基于“四位一体”理论分析桃红四物汤治疗血管性痴呆

“四位一体”理论对于方证对应有更好的理解与阐释，在方证对应的前提下对于疾病的治疗处理有较好的预见性，能够更好地与现代医学相联系，并使中医理论更加立体化，更好的被人们理解［37］。血管性痴呆作为严重的认知功能障碍综合征，其病因病机为血虚兼并血瘀，表现为认知障碍、肢体不协调。而桃红四物汤在“四位一体”理论的阐释下是一个甘、辛、温而作用于人体经脉脉管，以“补、通、行”为主的，应对血虚、血瘀的方子，重要功效为通脉行血、祛瘀补血［38］。可见桃红四物汤在“四位一体”理论阐释下能更好地与血管性痴呆相结合，能更好的被大众所理解。

《素问》言：“人之所有者，血与气耳。”王清任在气血与病的联系上指出“治病之要诀，在明白气血。”人体的五脏六腑、四肢百骸的正常生理功能的运行离不开气的温煦和血的濡养。《内经》中记载：“营气虚则不仁……营卫俱虚则不仁且不用。”因此，血管性痴呆一类“不仁不用”疾病的治疗应从气血着手，气血衰虚，而导致脉管中的血液运行不畅，从而产生血脉瘀阻，出现瘀血等病理产物，而瘀血会进一步阻碍筋脉经中血液的运行，出现于大脑则会导致认知障碍、记忆混乱、肢体不协调等的症状。桃红四物汤全方主甘、辛、温，在人体的作用部位侧重于人体经脉脉管，其通脉行血，祛瘀补血，“补、通、行”正对应血管性痴呆的血虚血瘀的病机本质，故而桃红四物汤可以作为治疗血管性痴呆的基础方之一。基于“四位一体”理论所得出的桃红四物汤的方性为辛、甘、温，方位为人体经脉脉管，方势为“补、通、行”，着重于通脉行血、祛瘀补血，方证为血管性痴呆等一类的血虚、血瘀病证，可对应因血虚、血瘀而致的血管性痴呆。

3" 验案举隅

病人，男，58岁。2020年6月15日初诊。病人既往脑梗死病史2年，病人当时无明显诱因而突然昏倒，后经家属送往入院确诊脑梗死，经治疗，病情稳定后出院，出院时仍存在一定认知障碍、肢体不协调情况。出院后2年内一直服用吡拉西坦片（脑复康），进行针灸等治疗，且经反复治疗后症状仍无明显改善，仍存在认知障碍，记忆混乱，双眼无神，注意力不集中，肢体麻木，左上肢肢体不协调，纳眠可，二便调。舌暗苔白，脉弦、细、涩。

中医诊断：痴呆。辨证为气虚血瘀、血虚脉阻。治法：通脉行血、祛瘀补血。方用桃红四物汤加减：熟地黄30 g，当归20 g，赤芍12 g，川芎10 g，桃仁10 g，红花10 g，地龙9 g，甘草10 g，大枣5枚。共7 剂，每日1剂，水煎服，早晚分2次温服。病人服完7 剂后，在当地医院按原方取药服用1个月后复诊，复诊见病人仍存在肢体不协调、认知障碍等的情况，但肢体麻木症状大为缓解，双眼注意力较前集中，可进行简单的对话，认知能力较前改善。

按：气虚血瘀、血虚脉阻，脉管枯竭堵塞，经脉不通，大脑及肢体不得濡养，故见认知障碍，双眼无神，注意力不集中，肢体麻木、不协调等症状。桃红四物汤方性为辛、甘、温，作用于脉管经络，且方中熟地黄为君药，以滋阴补血，配当归、川芎补血行气而化生气血有源，使脉道充盈有物，赤芍、桃仁、红花、地龙破血痹而化瘀，生血活血祛瘀，甘草、大枣诸药调和，全方共奏通脉行血，祛瘀补血之功。

4" 小" 结

通过对桃红四物汤的“性、位、势、证”四要素进行总结，获得桃红四物汤的方性为甘、辛、温，方位为脉管经络，遍布周身四肢，方势为“补、通、行”，在于通脉行血、祛瘀补血，所应对方证为血虚或血虚兼血瘀一类的病证；再对血管性痴呆的发展及病因病机进行归纳，进行方证对应匹配，得到桃红四物汤的“四位一体”研究结果与血管性痴呆的病证处于吻合的方证对应关系，并结合现代研究体现了“四位一体”理论“性、位、势、证”对于疾病的预见性，进一步阐释了桃红四物汤对于血管性痴呆的方证对应的关系。通过“四位一体”理论能从更容易让人接受的角度阐释中医中药理论，有利于中医理论与现代医学衔接和发展。

参考文献：

［1］" 李轶璠，赵永辰，李德需，等.加味桃红四物汤联合高压氧治疗血管性痴呆临床研究［J］.中华中医药杂志，2016，31（8）：3355-3357.

［2］" 马宏博，彭敏，孟红艳，等.基于桂枝汤谈“四位一体”经方研究思路［J］.中医杂志，2020，61（6）：475-478.

［3］" 张龙，于金振，彭敏，等.基于 “四位一体” 探析黄芪桂枝五物汤治疗中风后遗症思路［J］.山东中医药大学学报，2022，46（6）：709-713.

［4］" 钟缘，蒋鹏飞，彭俊，等.彭清华教授运用补虚活血法治疗视网膜色素变性经验［J］.湖南中医药大学学报，2022，42（10）：1762-1766.

［5］" 张元元，杨耀峰，刘卫林.脑力苏汤剂联合针刺对老年性痴呆患者的疗效［J］.实用临床医药杂志，2020，24（17）：45-47.

［6］" 李玉婷.天然牛磺酸复方对乙肝肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的防治作用［D］.南宁：广西中医药大学，2019.

［7］" 石静，姚昆鹏，蔡虎志，等.陈新宇运用桂枝汤经验［J］.中医药临床杂志，2022，34（10）：1862-1866.

［8］" 李娜娜，张芮铭，沙中玮，等.基于“浊邪害清” 理论探讨轻度认知障碍的病机与辨治［J］.中医杂志，2023，64（4）：346-349.

［9］" YANG Y S，WANG L L，WU Y，et al.Tanshinol suppresses inflammatory factors in a rat model of vascular dementia and protects LPS-treated neurons via the MST1-FOXO3 signaling pathway［J］.Brain Research，2016，1646：304-314.

［10］" SEO E J，FISCHER N，EFFERTH T.Phytochemicals as inhibitors of NF-κB for treatment of Alzheimer′s disease［J］.Pharmacological Research，2018，129：262-273.

［11］" 张喜武，刘安然，窦金金.基于中西医结合的血管性痴呆发病机制及治疗的研究进展［J］.中国实验方剂学杂志，2023，29（4）：202-211.

［12］" 张娜，孙宁，范浩，等.针刺治疗血管性痴呆的选穴规律研究［J］.时珍国医国药，2020，31（1）：223-226.

［13］" 丁志敏，高静，苏凯奇，等.p38 MAPK信号通路在脑卒中后认知障碍中的作用及在中药防治中的药理研究进展［J］.中国药房，2022，33（8）：1014-1020.

［14］" 徐倩倩，杨万群，王玉波，等.熟地黄多糖对环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠的免疫调节作用研究［J］.中国畜牧兽医，2023，50（2）：693-703.

［15］" 许戈林，李严生.袁占盈应用白术治疗便秘经验［J］.中医学报，2023，38（2）：341-344.

［16］" 董寒毅，王俊阁.王俊阁教授经方辨治鼻鼽病的经验总结［J］.中国医药导报，2023，20（3）：122-125.

［17］" 吕婷婷，李瑞暖，李洁玉，等.加味柴胡疏肝汤对急性癫痫小鼠海马miR-187/Wnt/β-catenin信号通路表达的影响［J］.中华中医药学刊，2023，41（9）：89-93.

［18］" 谭春凤，郑全成，徐琼，等.补阳还五汤配合“温阳针灸法”治疗老年缺血性脑卒中恢复期气虚血瘀证的疗效观察［J］.中华中医药学刊，2023，41（7）：230-234.

［19］" 韩滨，郝晨伟，董敏，等.桃红四物汤对紫杉醇所致大鼠外周神经损伤的保护作用及其初步机制研究［J］.解放军医学杂志，2023，48（5）：570-576.

［20］" 刁冰冰，梁群.化纤胶囊Ⅱ号方治疗脓毒症急性肺损伤疗效及对患者血管内皮细胞功能、毛细血管渗漏指数的影响［J］.陕西中医，2023，44（1）：45-49.

［21］" WOLTERS F J，IKRAM M A.Epidemiology of vascular dementia［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2019，39（8）：1542-1549.

［22］" 郭清军，施雨.脑心通胶囊治疗血管性痴呆的疗效及对患者氧化应激指标影响的临床观察［J］.中国药房，2013，24（3）：262-264.

［23］" 闫隆，石江伟，李虹，等.基于脑-肠-微生物轴探讨针刺治疗阿尔茨海默病作用机制的研究概述［J］.中医杂志，2023，64（2）：202-207.

［24］" 孙世标，潘小龙，魏智慧，等.补肾抗衰类中药联合干细胞疗法治疗阿尔茨海默病的机制研究进展［J］.中国实验方剂学杂志，2023，29（15）：199-211.

［25］" WANG W，ZHANG Y X，YU W T，et al.Bushenhuoxue improves cognitive function and activates brain-derived neurotrophic factor-mediated signaling in a rat model of vascular dementia［J］.Chung i Tsa Chih Ying Wen Pan，2020，40（1）：49-58.

［26］" 张蕾，蔡建伟.从“久病入络”理论探析血管性痴呆病机及防治［J］.中国临床研究，2022，35（9）：1310-1313.

［27］" 曹冰倩，谭峰.基于“脾肾痰瘀”探讨中医药治疗血管性痴呆的理论及研究进展［J］.中华中医药学刊，2022，40（5）：62-67.

［28］" 邱静.内质网应激调控在加减薯蓣丸减轻APP/PS1双转基因小鼠神经元凋亡中的作用及机制研究［D］.武汉：湖北中医药大学，2020.

［29］" 段志芳，林亚明.天麻醒脑胶囊治疗血管性认知障碍研究进展［J］.云南中医中药杂志，2022，43（5）：79-82.

［30］" 孙玲玲，陈芝强，刘伟，等.川芎为基础的中药复方治疗紫杉烷类引起的周围神经毒性的系统评价［J］.中医肿瘤学杂志，2021，3（4）：102-108;101.

［31］" 张小燕，叶红霞，郑艳杰，等.川芎嗪对LPS诱导的痴呆小鼠认知功能和脑内神经炎症的作用［J］.中药药理与临床，2022，38（4）：96-101.

［32］" MIKAMI Y，YAMAZAWA T.Chlorogenic acid，a polyphenol in coffee，protects neurons against glutamate neurotoxicity［J］.Life Sciences，2015，139：69-74.

［33］" WANG X M，FAN X G，YUAN S Z，et al.Chlorogenic acid protects against aluminium-induced cytotoxicity through chelation and antioxidant actions in primary hippocampal neuronal cells［J］.Food amp; Function，2017，8（8）：2924-2934.

［34］" 刘宪，吴甜，刘梦，等.当归芍药散通过PI3K/AKT信号通路抗血管性痴呆的作用机制［J］.中药新药与临床药理，2019，30（3）：289-295.

［35］" 陈业文.益肺宣肺降浊方对血管性痴呆大鼠PI3K/Akt信号通路的影响［D］.南宁：广西中医药大学，2020.

［36］" 虞冬辉，王秀虹，王柳青，等.桃仁红花煎对血管性痴呆大鼠学习记忆能力的影响［J］.医药导报，2011，30（9）：1137-1140.

［37］" 徐海玉，郭栋，司国民.基于“四位一体”理论探讨小建中汤治疗郁证机制［J］.山东中医药大学学报，2022，46（4）：435-439;444.

［38］" 孙国华.桃红四物汤加味治疗血管性痴呆［J］.辽宁中医杂志，2004，31（10）：860-861.

（收稿日期：2023-03-14）

（本文编辑郭怀印）