稳心颗粒联合胺碘酮治疗心力衰竭并发室性心律失常有效性及安全性的Meta分析

2024-12-31宋子贤赵晗潘婷婷周倩倩张泽

中西医结合心脑血管病杂志 2024年19期

摘要" 目的：系统评价稳心颗粒结合胺碘酮治疗心力衰竭并发室性心律失常的疗效与安全性。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Web of Science和the Cochrane Library等数据库，检索有关稳心颗粒联合胺碘酮治疗心力衰竭并发室性心律失常的随机对照试验（RCT）。由2名研究者分别对文献进行筛选、提取数据和评价纳入研究的偏倚风险后，采取RevMan 5.3及R语言统计软件进行Meta分析。结果：共纳入18项研究，涉及1 527例病人。Meta分析结果显示，稳心颗粒联合胺碘酮治疗心力衰竭并发室性心律失常，在提高临床总有效率［RR＝1.19，95%CI（1.14，1.25），P＜0.000 1］、减少室性期前收缩次数［SMD＝－2.42，95%CI（－4.66，－0.18），P＝0.03］、稳定心率［SMD＝－1.66，95%CI（－1.94，－1.37），P＜0.000 1］、增加左室射血分数［SMD＝1.57，95%CI（0.54，2.61），P＝0.003］均优于单独使用胺碘酮，且不良反应发生率低于单独使用胺碘酮［RR＝0.59，95%CI（0.43，0.80），P＝0.000 8］。结论：现有证据表明，稳心颗粒联合胺碘酮在治疗心力衰竭并发室性心律失常，能够明显提高临床疗效、LVEF，且不良反应更少，安全性较好。

关键词" 心力衰竭；室性心律失常；稳心颗粒；胺碘酮；室性期前收缩

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.007

Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Wenxin Granules Combined with Amiodarone in the Treatment of Heart Failure Complicated with Ventricular Arrhythmia

SONG Zixian， ZHAO Han， PAN Tingting， ZHOU Qianqian， ZHANG Ze

Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110847， Liaoning， China

Corresponding Authornbsp; ZHANG Ze， E-mail： 13066796232@163.com

Abstract" Objective：To evaluate the effectiveness and safety of" Wenxin Granules with amiodarone for the treatment of heart failure with ventricular arrhythmia.Methods：The databases of CNKI，VIP， WanFang，CBM，PubMed，Web of Science and the Cochrane Library were searched for the randomized controlled trials（RCT） of Wenxin Granule combined with amiodarone for the treatment of heart failure complicated with ventricular arrhythmia.Two researchers independently screened the literature，extracted data，and assessed the risk of bias of the included studies.RevMan 5.3 and R language statistical software were used for Meta-analysis.Results：Eighteen studies involving 1 527 patients were included.Meta-analysis demonstrated that Wenxin Granules with amiodarone could significantly improve the total clinical effective rate（RR＝1.19，95%CI 1.14-1.25，P＜0.000 1），reduce ventricular premature beats（SMD＝－2.42，95%CI －4.66-－0.18，P＝0.03），stabilize heart rate（SMD＝－1.66，95%CI －1.94-－1.37，P＜0.000 1），and increase left ventricular ejection（LVEF）（SMD＝1.57，95%CI 0.54-2.61，P＝0.003） compared to that of amiodarone alone. Furthermore，the incidence of adverse reactions were lower than that of amiodarone alone（RR＝0.59，95%CI 0.43-0.80，P＝0.000 8）.Conclusion：The existing evidence shows that Wenxin Granule combined with amiodarone for the treatment of heart failure complicated with ventricular arrhythmia can significantly improve the clinical efficacy and LVEF，with fewer adverse reactions and better safety.

Keywords" heart failure; ventricular arrhythmias; Wenxin Granules; amiodarone; ventricular premature beats

心力衰竭是多种心血管疾病发展到终末阶段的表

基金项目" 国家中医药管理局重点学科基金项目；沈阳市科技局公共卫生研发专项（No.20-205-4-080）

作者单位" 1.辽宁中医药大学（沈阳 110847）；2.辽宁中医药大学附属医院（沈阳 110032）

通讯作者" 张泽，E-mail：13066796232@163.com

引用信息" 宋子贤，赵晗，潘婷婷，等.稳心颗粒联合胺碘酮治疗心力衰竭并发室性心律失常有效性及安全性的Meta分析［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（19）：3491-3497.

现，具有高发病率、高病死率和预后不良等临床特征［1］。室性心律失常包括室性期前收缩、室性心动过速和心室颤动。心力衰竭的进展与心脏纤维化、肥大引起的适应性过程有关，导致不良的左心室重塑和室性心律失常。心力衰竭和心律失常经常同时出现并相互促进恶化［2］。当前，心力衰竭并发室性心律失常的确切病因仍不清楚，临床上主要使用洋地黄类、抗心律失常等药物进行治疗，但整体效果并不理想［3］。胺碘酮通过延长心肌细胞的动作电位持续时间发挥抗心律失常作用，在治疗心力衰竭并发室性心律失常中发挥了极其重要的作用。但胺碘酮有许多不良反应，包括心动过缓、房室传导阻滞、QT间期延长、肺毒性、肝毒性、甲状腺功能障碍、皮肤变化等，这限制了胺碘酮在临床上的广泛使用［4］。稳心颗粒由党参、三七、黄精、琥珀、甘松组成，是首个由国家批准的用于抗心律失常的中成药，具有益气养阴、活血化瘀的功效［5］。目前，已有较多稳心颗粒联合胺碘酮治疗心力衰竭并发室性心律失常的临床研究，但尚无相关的多中心、大样本临床试验。因此，本研究从临床总有效率、室性期前收缩次数、静息心率、左室射血分数（LVEF）及不良反应等方面，系统评价稳心颗粒联合胺碘酮治疗心力衰竭并发室性心律失常的疗效与安全性，为临床用药提供循证证据。

1" 资料与方法

1.1" 文献纳入与排除标准

1.1.1" 纳入标准

1）研究对象：符合心力衰竭并发室性心律失常诊断的病人；2）干预措施：所有病人都接受原发病基础治疗和抗心力衰竭治疗，在原发病基础治疗和抗心力衰竭治疗的基础上，试验组口服稳心颗粒联合胺碘酮进行治疗，对照组采用胺碘酮治疗；3）结局指标：临床总有效率、室性期前收缩次数、静息心率、LVEF以及治疗过程中出现的不良反应；4）研究类型：限于中文和英文的随机对照试验（RCT）。

1.1.2" 排除标准

1）动物实验、个案报告、研究进展、综述类文献；2）数据缺失的研究；3）非随机对照试验的研究；4）稳心颗粒联合其他药物的研究。

1.2" 检索策略

通过计算机检索，从PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中国知网数据库（CNKI）、万方数据库、维普（VIP）以及中国生物医学文献数据库（CBM）检索相关文献。检索时限为各数据库建库至2023年3月。中文检索词包括：“稳心颗粒”“步长稳心颗粒”“胺碘酮”“可达龙”“室性心律失常”“室性早搏”“心功能不全”“心力衰竭”及“心衰”等；英文检索词包括“Wenxin”“Wenxin Keli”“Wenxin granules” “chronic heart failure”“cardiac failure”“ventricular arrhythmia”“ventricular premature beat”“amiodarone”等。

1.3" 文献筛选

经过 2位研究员的严格筛选，按照纳入和排除的标准获得有效的数据，并且经过多次核实，如果发现有意见分歧或者无法确定的文献，由第3位研究员将会协助确定。

1.4" 资料提取

2位研究者分别收集文献的基本信息，包括题目、第一作者、发表时间等，试验设计包括样本大小、干预方式、观察时间、观察结果等，若出现任何差异，由第3位研究人员进行进一步的评估。

1.5" 质量评价

所有纳入的随机对照试验按Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0.1提供的偏倚评估工具进行质量评价，评价的项目包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚等。对每个项目的风险程度进行“高风险（high risk）”“低风险（low risk）”“不清楚（unclear）”的判断。2位研究者分别对每1项研究的方法论质量进行了评估，并对评估结果进行核对，如果出现不同意见，则与第3位研究者进行讨论，并在此基础上取得一致意见，最后作出结论。

1.6" 统计学处理

采用 RevMan 5.3和 R4.1.3统计软件进行数据处理。首先，采用χ2检验、I2检验评估同类型研究之间的异质性，若 P＞0.1，I2＜50%，则认为研究之间的异质性较小，采用固定效应模型进行分析，若P＜0.1，I2＞50%，则认为研究间具有较大异质性，采取随机效应模型进行分析。通过漏斗图评估可能的发表偏倚。以相对危险比（RR）或标准化均数差（SMD）作为统计量，并计算出95%置信区间（95%CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2" 结" 果

2.1" 文献检索结果

共检索获得相关文献321篇，其中CNKI 63篇，万方122篇，VIP 60篇，SinoMed 76篇。将剔除重复文献后获得157篇文献；阅读标题、摘要及全文筛选后，最终纳入18篇文献［6-23］。文献筛选流程见图1。

2.2" 纳入研究的基本特征

共纳入18项随机对照试验，样本总量1 527例，其中试验组767例，对照组760例。16篇［6-17，19-22］文献报道了临床总有效率，3篇［17-18，22］文献报道了静息心率，4篇［6-9］文献报道了室性期前收缩次数，3篇［8，11，17］文献报道了LVEF，12篇［7-11，14，16-17，19，21-23］文献报道了不良反应发生情况。试验组与对照组在性别、年龄等基础资料方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入研究基本特征详见表1。

2.3" 纳入文献的质量评价

在18项纳入研究中，只有4项详细阐述了如何实施随机分组，其余文献只提及随机分组，没有详细阐述如何进行随机分组。此外，所有文献没有详细描述分配隐藏的方法，没有实施双盲，也没有涉及退出和失访的受试者，无法判断是否存在选择性报告或其他偏倚情况。详见图2。

2.4" Meta分析结果

2.4.1" 临床总有效率

16项［6-17，19-22］研究报道了临床总有效率，涉及1 370例病人，各研究间异质性较小（P＝0.13，I2＝29%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义［RR＝1.19，95%CI（1.14，1.25），P＜0.000 1］。详见图3。

2.4.2" 室性期前收缩次数

4项［6-9］研究报道了室性期前收缩次数，涉及391例病人，各研究间异质性较大（P＜0.01，I2＝98%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组室性期前收缩次数明显少于对照组，差异有统计学意义［SMD＝－2.42，95%CI（－4.66，－0.18），P＝0.03］。

2.4.3" 静息心率

3项［17-18，22］研究报道了静息心率，涉及253例病人，各研究间异质性可接受（P＝0.72，I2＝0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组静息心率较对照组明显降低，差异有统计学意义［SMD＝－1.66，95%CI（－1.94，－1.37），P＜0.000 1］。

2.4.4" LVEF

3项［8，11，17］研究报道了LVEF，涉及214例病人，各研究间异质性较大（P＜0.01，I2＝89%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组LVEF较对照组明显增加，差异有统计学意义［SMD＝1.57，95%CI（0.54，2.61），P＝0.003］。

2.4.5" 不良反应

12项［7-11，14，16-17，19，21-23］研究报道了不良反应，涉及1 034例病人，常见不良反应为窦性心动过缓及恶心、呕吐等胃肠道反应，症状较为轻微并不影响研究的进行。各研究间异质性较小（P＝0.30，I2＝15%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义［RR＝0.59，95%CI（0.43，0.80），P＝0.000 8］。详见图4。

2.5" 敏感性分析

对各项观察指标的Meta分析结果表明，临床总有效率、静息心率及不良反应3项指标的各项研究之间无明显的异质性，最终采取固定效应模型进行分析。治疗后的室性期前收缩次数、LVEF存在异质性且无法消除，最终采取随机效应模型。对纳入的研究进行敏感性分析，即对纳入的所有研究逐一剔除后再将剩下的研究进行合并，合并后的结果未见明显变化，这表明该Meta分析的准确度和可靠性较高。

2.6" 发表偏倚分析

分析临床有效率和不良反应的漏斗图，结果表明，临床总有效率的漏斗图分布对称性较好，提示无明显发表偏倚存在。由于不良反应的漏斗图左右对称度较低，提示可能存在发表偏倚，并且可能是由于某些阴性结果尚未被报告。详见图5、图6。

3" 讨" 论

目前，心律失常的治疗主要注重于心肌细胞电生理特性的恢复，包括常规的药物治疗、消融和电刺激等。胺碘酮是Ⅲ类抗心律失常药物，其电生理学效应主要是通过延长动作电位，延长心肌组织的有效不应期，消除折返性激动；可使窦房结自律性降低，抑制房室颤动，使房室传导速度减慢，从而使心率减慢，达到终止室性心动过速的目的；还可以非竞争性抑制α和β受体，从而对冠状动脉进行扩张，增加血流量，降低心肌耗氧，且对心肌收缩力不产生任何影响［24］。心力衰竭合并室性心律失常可归属于中医学“心悸”“胸痹”“怔忡”等范畴，其病机为气阴两虚、瘀血阻络，因此，应采用养阴益气、复脉定悸、活血化瘀的药物治疗［25］。稳心颗粒正是依据中医“气为血之帅，气行则血行”的理论研制而成［26］，其由党参、三七、黄精、甘松、琥珀五味中药组成，其中党参补中益气、安神定惊为君药；黄精滋心阴，补三焦气机，辅党参益气生血为臣药；佐以三七散瘀止血、消肿定痛；琥珀镇惊安神、活血散瘀；使以甘松行气止痛、开瘀散滞。诸药合用，共奏益气养阴、活血化瘀、定悸复脉之功效［27］。

研究表明，稳心颗粒可以通过调节自主神经、改善电生理、减少纤维化、减轻缺血再灌注损伤等来对心肌细胞进行保护，调节心脏传导系统，从而抑制心律失常的发生［28］。现代药理学表明，稳心颗粒主要活性成分甘松（NcBe）阻断瞬时外向钾电流（Ito）及快速钠通道电流（INa），影响钙离子通道从而发挥其抗心律失常的作用；三七中的三七总皂苷（PNS）可减少钙离子内流及钠钙交换，缓解大鼠心肌细胞内钙超载，并通过β-肾上腺素受体信号通路改善心脏舒缩功能。稳心颗粒中的活性成分可能通过以上信号通路治疗心律失常［29］。

经过Meta分析发现，与单纯使用胺碘酮相比，联合使用稳心颗粒能够改善病人的临床症状，提高临床疗效和LVEF，并能够减少室性期前收缩次数，稳定心率，同时还能够减少不良反应的发生，安全性较好。

本研究存在的局限性：1）本次Meta分析所纳入研究的药物服用剂量、治疗时间不完全相同，有些研究并未提及治疗时间，一定程度上对观察结果造成影响；2）由于某些阴性结果可能尚未发表，导致纳入的研究存在一定的发表偏倚；3）仅有8项研究描述了具体的随机方法，纳入的所有研究并未提及具体的隐藏分配方法，未提及盲法，也并不清楚是否存在选择性报道，导致纳入研究的质量偏低。

综上所述，稳心颗粒联合胺碘酮治疗心力衰竭并发室性心律失常的疗效及安全性优于单独使用胺碘酮，但是，由于所纳入的研究数目和质量的不足，仍需要更多高质量、大样本、多中心的随机对照试验来进行证实，从而为临床上的治疗提供更好的循证证据。

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