阿帕替尼联合程序性死亡受体1抑制剂治疗晚期结直肠癌患者的应用价值

胡晓彤 于泉 蔡照华

作者简介：胡晓彤，硕士研究生，医师，研究方向：肿瘤化疗及肿瘤晚期患者的支持治疗。

通信作者：蔡照华，博士研究生，副主任医师，研究方向：肿瘤化疗及肿瘤晚期患者的支持治疗。E-mail：1210972622@qq.com

【摘要】目的 探讨阿帕替尼联合程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂用于晚期结直肠癌（CRC）患者的治疗效果，为临床治疗提供参考。方法 选取2021年1月至2023年1月北京市第二医院收治的40例晚期CRC患者为研究对象，依据随机数字表法分为对照组（采用PD-1抑制剂治疗，20例）和观察组（采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗，20例）。观察两组患者临床疗效、CD3+T淋巴细胞百分比、CD4+T淋巴细胞百分比、CD8+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值、无进展生存时间（PFS）、总生存时间（OS）及不良反应发生情况。结果 观察组患者客观缓解率高于对照组，但组间比较差异无统计学意义（P<0.05）；观察组患者疾病控制率高于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组患者CD3+及CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于对照组，CD8+T淋巴细胞百分比低于对照组（均P<0.05）；观察组患者PFS及OS均长于对照组（均P<0.05）。两组患者均未发生与治疗相关的死亡病例，除反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）外，其他不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；观察组患者RCCEP发生率低于对照组（P<0.05）。结论 阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期CRC患者效果较佳，可改善免疫微环境，延长患者生存期，无明显不良反应，建议临床推广和应用。

【关键词】阿帕替尼；程序性死亡受体1抑制剂；晚期结直肠癌

【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.05.0065.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.022

结直肠癌（colorectal cancer， CRC）是目前临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，发病率位居世界范围第3位，病死率居第4位，也是中国“五大癌症”之一。由于其早期症状不明显且肿瘤易发生远处转移，多数患者确诊时通常已处于中晚期，导致错失最佳手术时机，严重影响患者生命健康[1]。现阶段，以程序性死亡受体1（PD-1）为主要检查点分子的免疫治疗药物成为新型抗肿瘤治疗方案。该方案不仅能阻断PD-1受体与PD-L1配体的结合，消除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，还能增强免疫细胞对肿瘤细胞的监视作用，但在微卫星稳定（MSS）的CRC中治疗效果不明显且免疫应答低[2]。有研究发现，血管生成在肿瘤的生长和转移中起关键作用，阿帕替尼作为以抗血管新生为主要作用的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可通过选择性地结合并抑制血管内皮生长因子受体2-酪氨酸激酶，抑制肿瘤周围血管生成[4]。基于此，本研究探讨阿帕替尼联合PD-1抑制剂应用于晚期CRC患者的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月至2023年1月北京市第二医院收治的40例晚期CRC患者为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和观察组，各20例。对照组患者中男性14例，女性6例；年龄46～66岁，平均年龄（56.76±6.73）岁；体能状态评分（ECOG）[5]：0～1分13例，2分7例；直肠癌9例，结肠癌11例；转移情况：肝转移12例，肺转移8例。观察组患者中男性12例，女性8例；年龄45～68岁，平均年龄（56.24±6.66）岁；ECOG评分：0～1分15例，2分5例；直肠癌8例，结肠癌12例；转移情况：肝转移11例，肺转移9例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间具有可比性。本研究经北京市第二医院医学伦理委员会批准，患者及家属均对本研究知情并签署知情同意书。纳入标准：⑴符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》[6]中CRC的诊断标准，且经病理学检查确诊；⑵年龄≥18岁；

⑶ ECOG评分0～2分[5]且TNM分期为Ⅳ期[7]；⑷接受过二线及二线以上标准治疗。排除标准：⑴存在心、肝、肾等重要脏器功能障碍者；⑵存在其他恶性肿瘤或免疫性疾病者；⑶存在精神疾病或认知障碍者。

1.2 治疗方法 对照组患者接受PD-1抑制剂治疗：PD-1抑制剂包含卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶），信迪利单抗[信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016，规格：100 mg（10 mL） /瓶]，帕博利珠单抗[爱尔兰MSD Ireland，国药准字SJ20180019，規格：100 mg∶4 mL]，静脉滴注上述药物，均200 mg/次、

1次/d。观察组患者在对照组基础上联合阿帕替尼片[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：按阿帕替尼（C24H23N5O）计∶0.25 g]治疗，0.5 g/次、

1次/d，温水送服。每3周为1个疗程，两组患者均治疗至疾病进展或出现无法耐受的不良反应为止。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效。依据实体瘤疗效评价标准[8]评估疗效，包括完全缓解（CR）：治疗后患者靶病灶全部消失；部分缓解（PR）：治疗后患者靶病灶直径减少≥30%；疾病稳定（SD）：治疗后患者靶病灶直径减少<30%或增加<20%；疾病进展（PD）：治疗后患者靶病灶直径增加≥20%。客观缓解率（ORR）=[（CR+PR）例数/总例数]×100%；疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）例数/总例数]×100%。 ⑵免疫细胞水平。采集患者空腹外周静脉血5 mL，使用离心机（北京白洋医疗器械有限公司，型号：8320A），以3 000 r/min转速、10 cm半径，离心10 min，取血浆，置于-70 ℃冰箱冻存待测。采用流式细胞仪（美国BD公司，型号：FACS Calibur）检测患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比及CD4+/CD8+比值。⑶无进展生存时间（progression-free survival，PFS）及总生存时间（overall survival，OS）。治疗后对患者进行随访，随访至患者疾病进展或因无法耐受药物毒性更改治疗方案或死亡为止，观察两组患者PFS及OS。PFS为从开始治疗到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间；OS为从开始治疗至（因任何原因）死亡的时间。 ⑷不良反应发生情况。不良反应包括骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、乏力、蛋白尿、高血压、肝功能异常、甲状腺功能异常、手足综合征及反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计数资料用[例（%）]表示，采用χ2检验；计量资料用（x）表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者ORR高于对照组，但组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者DCR高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者免疫细胞水平比较 治疗前，两组患者各免疫细胞水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；观察组患者CD3+及CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于对照组，CD8+T淋巴细胞百分比低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者PFS及OS比较 观察组患者PFS及OS均长于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

表3 两组患者PFS及OS比较（月，x）

组别 例数 PFS OS

观察组 20 2.71±0.24 6.82±1.05

对照组 20 2.25±0.19 5.25±0.81

t值 6.721 5.295

P值 <0.001 <0.001

注：PFS：无进展生存时间；OS：总生存时间。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者均未发生与治疗相关的死亡病例，除RCCEP外其他不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；观察组患者RCCEP发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较 [例（%）]

不良反应 观察组（20例） 对照组（20例） χ2值 P值

骨髓抑制 12（60.00） 10（50.00） 0.404 0.525

恶心呕吐   7（35.00）   9（45.00） 0.417 0.519

腹泻   6（30.00）   5（25.00） 0.125 0.723

乏力   8（40.00）   9（45.00） 0.102 0.749

蛋白尿   5（25.00）   7（35.00） 0.476 0.490

高血压   2（10.00）   3（15.00） 0.229 0.633

肝功能异常 11（55.00） 13（65.00） 0.417 0.519

甲状腺功能异常   8（40.00）   5（25.00） 1.026 0.311

手足综合征   3（15.00）   6（30.00） 1.290 0.256

RCCEP   4（20.00） 12（60.00） 6.667 0.010

注：RCCEP：反应性皮肤毛细血管增生症。

3 讨论

CRC发病及死亡率较高，患者即使接受手术治疗，仍可能出现复发、转移情况，严重影响患者生存质量[9]。近年来，免疫治疗药物在肿瘤治疗中发挥重要作用，给晚期CRC患者带来生存希望，但部分患者会对药物出现原发性耐药，甚至在治疗有效后发展为获得性耐药，影响MSS晚期CRC患者免疫应答效果[10]。有学者发现，抗血管生成药物和免疫疗法联合使用可缓解这一问题[11]。因此，通过联合治疗策略延长晚期CRC患者生存期成为临床研究热点。

本研究结果显示，观察组患者DCR、OS及PFS均优于对照组，提示阿帕替尼联合PD-1抑制剂可有效提高晚期CRC患者疗效，延长生存时间。究其原因为，PD-1抑制剂与肿瘤细胞表面PD-L1结合，可阻止免疫抑制信号转导，增强T淋巴细胞效应功能，从而增强机体对肿瘤细胞的免疫能力[12]。阿帕替尼通過血管内皮生长因子受体通路加速血管内皮细胞的自噬和凋亡，阻止肿瘤血管生成，还可通过阻碍体内恶性肿瘤血管生成或使其退化，中断肿瘤养分和氧气的供给，进而阻碍肿瘤的生长和转移[13]。二者联用可加强对PD-1/PD-L1抑制剂的免疫应答，提高抗肿瘤效果，延长患者PFS和OS。本研究结果显示，观察组患者CD3+及CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于对照组，CD8+T淋巴细胞百分比低于对照组，提示阿帕替尼联合PD-1抑制剂可改善患者免疫微环境。机体的免疫状态与肿瘤的生长和转移密切相关，PD-1抑制剂可阻断蛋白质酪氨酸磷酸酶去磷酸化，激活T淋巴细胞发挥免疫作用；阿帕替尼可调节肿瘤组织的微环境，通过增加T细胞浸润和活化解除免疫抑制效应，增强PD-1抑制剂效应，同时提高T淋巴细胞水平[14]。此外，两组患者除RCCEP外其他不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义，观察组患者RCCEP发生率低于对照组。这可能与RCCEP是卡瑞利珠单抗特有的不良反应，而抗血管生成药物阿帕替尼能缓解卡瑞利珠单抗所带来的不良反应有关[15]，与肖鹏等[16]的研究结果一致。

综上所述，采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期CRC患者效果更佳，能改善免疫微环境，延长患者生存期，无明显不良反应，值得临床应用。

参考文献

刘天池， 贾为国， 赵荣华， 等. 结直肠癌免疫治疗的现状、挑战和出路[J].中国肿瘤生物治疗杂志， 2018， 25（10）： 967-978.

缪康， 张力. 程序性死亡受体1及其配体1单克隆抗体抗肿瘤机制的研究进展[J]. 中华内科杂志， 2021， 60（11）： 1005-1009.

杨成， 闵婕， 苏海川. 血清血管内皮生长因子在结直肠癌诊治中的研究进展[J]. 中国医药导报， 2023， 20（12）： 35-39.

李宁宁， 周建凤， 赵林， 等. 阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效及安全性[J].中国医学科学院学报， 2019， 41（2）： 170-174.

美国东部肿瘤协作组. 体能状态评分ECOG评分法[J/CD]. 中华普通外科文献（电子版）， 2012， 6（6）： 556．

孙燕， 顾晋， 汪建平. 中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）[J]. 上海医学， 2018， 41（8）： 449-463.

姚宏伟， 刘荫华. 第7版结直肠癌TNM分期（2010）更新内容解读[J]. 中华外科杂志， 2010， 48（21）： 1601-1604.

张百红， 岳红云. 实體瘤疗效评价标准简介[J]. 国际肿瘤学杂志， 2016， 42（11）： 845-847.

韦柳霞， 张玉梅. 晚期结直肠癌的内科治疗进展[J]. 山东医药， 2019， 59（1）： 86-90.

王丽惠， 黄程辉. 免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的应用[J]. 中南大学学报（医学版）， 2021， 23（8）： 894-899.

刘佳程， 胡晨曦， 李玥， 等.PD-1/PD-L1单抗及联合其他疗法增强结直肠癌疗效的研究进展[J]. 现代免疫学， 2021， 41（3）： 249-254.

韩乔， 梁冠中， 郑健， 等. 程序性死亡受体1及程序性死亡受体配体1表达在肺癌中的研究进展[J]. 肿瘤研究与临床， 2019， 31（5）： 354-357.

方春， 贺单双， 康保国， 等. 阿帕替尼通过VEGFR通路促进血管内皮细胞的自噬和凋亡的相关性研究[J]. 药物分析杂志， 2021， 41（5）： 832-838.

杨冬阳， 位俊敏， 马冬， 等. 甲磺酸阿帕替尼在晚期结直肠癌标准二线治疗失败后三线治疗的疗效、安全性及疗效预测分析[J]. 实用医学杂志， 2019， 35（10）： 1607-1612.

张智显， 顾后， 林劼， 等. 阿帕替尼联合雷替曲塞治疗常规治疗失败的结直肠癌肝转移的疗效[J]. 昆明医科大学学报， 2019， 40（2）： 123-127.

肖鹏， 李伟娟， 梅家转， 等. 阿帕替尼联合PD-1单抗后线治疗晚期结直肠癌患者的疗效和安全性[J]. 实用医学杂志， 2023， 39（2）： 255-261.