索拉非尼与阿帕替尼治疗中晚期肝细胞癌的疗效与安全性分析

戴炀斌 徐玉琼 戴毅君等

[摘要] 目的 探討索拉非尼与阿帕替尼治疗中晚期肝细胞癌的疗效与安全性。 方法 选译 2016 年1月～2018年1月间我院收治的中晚期肝细胞癌患者72例纳入本研究。随机分为索拉非尼组（n=38）和阿帕替尼组（n=34），索拉菲尼组患者口服索拉非尼400 mg/次，2次/d，并且在3级或4级不良反应发生时，修改剂量为400 mg/次，1次/d或200 mg/次，1次/d。阿帕替尼组患者接受初始推荐剂量750 mg/次，1次/d，在任何3级或4级不良反应出现的情况下降至250 mg/次， 每日一次。观察并比较两组患者的中位总生存期（OS），无进展生存期（PFS）和不良反应（AE）。 结果 索拉非尼组中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）5例，病情稳定（SD）10例;阿帕替尼治疗组中部分缓解（PR）6例和病情稳定（SD）7例，完全缓解（CR）0例。索拉非尼组无进展生存期（PFS）显著长于阿帕替尼组，差异具有统计学意义（P<0.05）。索拉非尼组的中位生存期（OS）显著高于阿帕替尼组，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者的不良反应发生率无显著差异（P>0.05）。 结论 索拉非尼与阿帕替尼治疗中晚期肝细胞癌的疗效及安全性均值得肯定，但索拉菲尼疗效优于阿帕替尼。

[关键词] 肝细胞癌;索菲替尼;阿帕替尼;总生存期，无进展生存期

[中图分类号] R735.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）04-0063-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of sorafenib and apatinib in the treatment of middle and advanced hepatocellular carcinoma. Methods Seventy-two patients with middle and advanced hepatocellular carcinoma admitted to our hospital from January 2016 to January 2018 were enrolled in the study and were randomly divided into the sorafenib group（n=38） and the apatinib group（n=34）. The patients in the sorafenib group were orally given sorafenib 400 mg/time， bid （modified to 400 mg/time， qd， or 200 mg/time， qd， when adverse reactions of grade 3 or 4 occurded）. Patients in the apatinib group were given an initial recommended dose of 750 mg/time， qd， which was reduced to 250 mg/time， qd， when any adverse events of grade 3 or 4 occurred. Median overall survival（OS）， progression-free survival（PFS）， and adverse events （AE） were observed and compared between the two groups. Results In the sorafenib group， 1 case received complete remission（CR）， 5 cases were partial remission（PR）， and 10 cases were with stable desease（SD）. In the apatinib group， there were 6 patients with partial remission（PR） and 7 patients with stable disease（SD） and no patients with complete remission（CR）. The progression-free survival（PFS） of the sorafenib group was significantly longer than that of the apatinib group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The median survival （OS） of the sorafenib group was significantly higher than that of the apatinib group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion The efficacy and safety of sorafenib and apatinib in the treatment of middle and advanced hepatocellular carcinoma are worthy of recognition， but the efficacy of sorafenib is superior to that of apatinib.

[Key words] Hepatocellular carcinoma;Sofitinib;Apatinib;Overall survival;Progression-free survival

肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见实体肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡率的三大原因之一[1-2]。在全球肝细胞癌病例中，中国地区报告病例统计的发病率超过50%[3]。由于中国HCC发病率高（每年>30例/10万人），评估新的HCC治疗药物的疗效和安全性至关重要。索拉非尼是一种抑制肿瘤血管生成和细胞增殖的多激酶抑制剂。既往已完成的ORIENTAL研究报道，索拉非尼治疗的患者的总生存期（OS）明显延长[3]。尽管索拉非尼已被批准用于晚期HCC，但由于临床成本及效益的原因，不建议常规使用索拉非尼治疗晚期HCC[4]。目前，对索拉非尼治疗后患者或不能耐受索拉非尼的患者的治疗方案有限，仍需要进一步临床研究。阿帕替尼是VEGFR-2的选择性抑制剂和轻度c-Kit和c-Src酪氨酸激酶抑制剂，在治疗多种实体肿瘤方面取得了令人鼓舞的成果[5]。由于缺乏索拉非尼和阿帕替尼的前瞻性或回顾性比较数据，本文进行此项研究，以比较索拉非尼和阿帕替尼治疗中晚期HCC患者的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1研究对象

选择2016 年1月～2018年1月间福建医科大学附属第二医院肿瘤科所有诊断为中晚期HCC并接受索拉非尼或阿帕替尼治疗的患者72例，并随机分为阿帕替尼组（n=34;年龄33～78岁;男31例，女3例）和索拉非尼组（n=38;年龄28～77岁;男34例，女4例）。记录为基线特征的重要细节包括肿瘤特征，既往感染和治疗。两组基线特征无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：（1）在根治性治疗后进行组织学证实的HCC伴有再生，或者在全身化疗后进行口服介入治疗的索拉非尼或阿帕替尼;（2）患者为BCLC B期或C期Child-Pugh分级<9分;（3）卡氏评分（KPS评分）>60 分;（4）预计生存期>3 个月。排除标准：（1）在疾病进展之前患者自行更改其他靶向治疗或中药（TCM）;（2）对研究中使用的药物过敏;（3）严重心肝肾等脏器疾病;（4）精神疾病。随机分为阿帕替尼治疗组或索拉非尼治疗组，随访至2018年6月。

研究方案经医院机构审查委员会批准。由于阿帕替尼用于治疗HCC仅限于中国患者的临床试验，因此患者了解药物和相关的不良反应（AEs）。患者选择阿帕替尼主要是因为与索拉非尼相比成本较低。均在详细告知治疗方案及治疗风险、药品选择、副作用等情况后，签署书面知情同意书。索拉非尼为患者自行去香港等处携带处方于当地药房处购买。

1.2方法

阿帕替尼组的患者接受初始推荐剂量甲磺酸阿帕替尼片（国药准字H20140103，江苏恒瑞医药股份有限公司）750 mg/次，1次/d，出现任何3级或4级AE的情况下降至250 mg/次，1次/d。索拉非尼组患者口服甲苯磺酸索拉非尼片（国药准字：H20130137，Bayer Schering Pharma AG）400 mg/次，2次/d，在3级或4级AE的情况下，剂量调整为400或200 mg/次，1次/d，一直服用该药物直到疾病进展，观察截止日期为2018年6月。

1.3观察指标

患者每8～12周接受计算机断层扫描或磁共振成像。根据实体瘤（mRECIST）标准中修改的反应评估标准，通过无进展生存期（PFS），OS以及客观反应率（ORR）评估疗效[6]。ORR定义为目标药物对总体人口中部分或完全反应（CR）的率。无进展生存期（PFS）定义为从第一次剂量到疾病进展或疾病新病灶或远处转移或死亡的诊断的时间。总体生存期（OS）被定义为从第一次剂量到死亡或最后一次随访的时间。

1.4 疗效判定标准

疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。治疗有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

使用SPSS 22.0版（IBM Corporation，Armonk，NY，USA）进行统计学分析。计量资料采用独立样本t检验和成组t检验进行分析，计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验。通过Kaplan-Meier（KM）方法检验方法计算两组的存活曲线，并且通过使用对数秩检验计算总体生存期。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 反应率和生存率

在索拉非尼治疗的38例患者中，1例患者有CR，5例患者有部分缓解（PR），10例患者病情稳定（SD）。ORR为15.78%，疾病控制率（DCR）为42.1%。索拉非尼治疗的患者中位PFS持续时间为7.39个月。在阿帕替尼治疗的34例患者中，PR 6例，SD 7例，无CR患者。ORR为17.64%，DCR为38.2%，中位无进展生存期（mPFS）为4.79个月（表2）。通过索拉非尼组和阿帕替尼组的Fisher精确检验评估，ORR（P=0.833）和DCR（P=0.75）无统计学差异。索拉非尼组的mPFS顯著长于阿帕替尼组（P<0.05）（表2）。总体研究人群的中位OS为9.04个月（95% CI：7.70～10.37）。与使用阿帕替尼治疗的患者[7.18个月（95%CI：5.97～8.4）]相比，接受索拉非尼治疗的患者的中位OS显著增加[10.4个月（95%CI：8.30～12.47），P=0.011]。见图1。

2.2安全性分析

索拉非尼组的腹泻发生次数高于阿帕替尼组;阿帕替尼组患者的高血压、转氨酶升高、厌食、蛋白尿、脱发发病次数高于索拉非尼组。索拉非尼组和阿帕替尼组的总不良反应发生次数无显著差异（P<0.001）。见表3。两组不良反应均通过减少研究药物的剂量来控制，症状在药量减少后逐步缓解。

3 讨论

由于肝细胞癌的侵袭性和快速进展，大约20%的病例直到晚期HCC中才被诊断出来[7]。目前，索拉非尼是一种VEGFR和PDGFR抑制剂，作为唯一获得批準的推荐治疗药物。索拉菲尼主要通过抑制肿瘤细胞增殖起作用，从而延缓晚期肿瘤患者病情进展[8]。本研究旨在探究索拉非尼与索拉菲尼治疗HCC患者的疗效和安全性。

目前证据显示，与安慰剂相比，索拉非尼在多项随机对照试验（RCTs）中的疗效更高。一项针对欧洲，北美，南美和澳大利亚21个国家121个中心的全球安慰剂对照Ⅲ期试验报告发现，索拉非尼与安慰剂之间存在显著的OS差异。此外，与安慰剂相比，索拉非尼组的放射学进展中位时间明显更长（5.5 vs 2.8个月; HR 0.58;95%CI：0.45～0.74;P<0.001）[8]。另一项在亚太地区的23个中心的大规模研究报告发现索拉非尼组的中位OS为6.5个月，进展时间（TTP）为2.8个月，而安慰剂组的OS为4.2个月，TTP为1.4个月。此外，在Ⅱ期和Ⅲ期试验的晚期HCC患者中，未发现其他抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，包括舒尼替尼、linifanib、brivanib和dovitinib优于索拉非尼作为一线治疗的报道[9]。因此，这些试验证实了索拉非尼在晚期HCC的治疗中具有更广泛的应用。尽管在多项研究中肯定了索拉非尼的疗效，但在索拉非尼治疗后，约60%～70%的晚期HCC患者最终会出现疾病进展。索拉非尼治疗也经常受到SAE发作和肝功能衰竭的挑战，从而导致无法规范化治疗，并且失去显著的治疗效益[10]。

阿帕替尼（Apatinib）是最新的抗血管生成剂，具有索拉非尼的VEGFR结合活性的10倍，对许多实体瘤具有令人鼓舞的临床前景和临床结果[11]。它通过VEGF途径起作用，抑制VEGFR-2靶向受体的细胞内腺苷三磷酸结合位点，抑制VEGF刺激的内皮细胞迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度，促进细胞凋亡[12]。使用阿帕替尼已被作为为Ⅱ期中晚期HCC临床试验的一线治疗方案[8]，PFS和OS报告为850 mg apatinib，而不是750 mg apatinib（4.2和3.3个月），但OS相似（分别为9.7和9.8个月）。阿帕替尼的疗效也与TACE联合进行了探索。一项评估TACE联合阿帕替尼和TACE单独治疗中晚期HCC疗效的对照研究报道发现，与单独TACE治疗组相比，TACE组阿帕替尼组的中位PFS为12.5个月，而单独TACE组为6个月[12]。

本研究中，与阿帕替尼组相比，在索拉非尼组中观察到显著更长的中位PFS（7.39 vs 4.79个月，P= 0.031）和中位OS（10.4 vs 7.18个月，P=0.011）。本研究结果与有生发现[3-4]一致;此外，本研究中PFS和OS持续时间的中位数比索拉非尼的安慰剂对照RCT相对更高。有学者报道，1例45岁男性患者接受了BCLC 3期HCC治疗，方案：500 mg阿帕替尼联合肝动脉化疗和栓塞化疗，治疗后血清甲胎蛋白（AFP）水平显著降低，从而表明阿帕替尼是HCC患者治疗的首选[13]。本研究阿帕替尼组（4个月和10.4个月）与非预治非转移性乳腺癌患者治疗的报道（4个月和10个月）相似[14]。本研究结果与相关研究结果均证实了阿帕替尼在多种肿瘤类型中的功效，尤其是其在改善生存期的效果上表现明显。本研究发现，与阿帕替尼组相比，索拉非尼组显示出更好的ORR（0.17% vs 0.15%）和DCR（0.42% vs 0.38%）。本研究相比，Bruix等的SHARP亚分析33据报道，在HCV感染（44.2%），乙型肝炎病毒阳性（34.4%）和酒精相关的HCC患者（54.4%）中，索拉非尼的DCR较高。本研究报道的阿帕替尼的DCR和ORR低于非预治性非转移性乳腺癌患者（66.7%和16.7%）[15]。

本研究中两组不良反应的发病率没有差异，两组中均未发生死亡。在本研究中，阿帕替尼组报道的常见不良反应包括蛋白尿、高血压、转氨酶升高和手足综合征（HFS）。本研究结果与之前报道相似，然而，发病率低于胃肠道肿瘤的Ⅲ期临床试验报告，这可能是由于不同的癌症类型或小样本量或肝功能差异。索拉非尼组报道的不良反应包括腹泻、厌食等，结果与SHARP研究中观察到的相似[3]。

在临床实践中，推荐的索拉非尼剂量存在差异，主要是根据基线Child-Pugh状态、机体状态、合并症和治疗医师的偏好来决定。Al-Rajabi等[16]的研究报告指出，与肝功能不全的HCC患者的剂量减少相比，完全给药（800 mg/d）的索拉非尼更安全有效。目前，关于给药对阿帕替尼功效影响的数据有限，特别是在HCC患者中。虽然阿帕替尼的测试和推荐剂量为750～850 mg/d，但有一些回顾性研究和病例报告显示，在250～500 mg/d的较低剂量下也是有效和安全的[16]。仍需要进一步的对照研究来验证HCC患者改变剂量的益处。我们的研究优势包括：（1）随访患者没有丢失;（2）比较这两种抗血管生成药物对中晚期HCC患者的有效性。但仍存在一定局限性，我们的研究采用了回顾性设计，无法避免数据提取和报告过程中产生一定程度的偏差。其次，患者选自单个中心，数量较少，代表性较差;因此，结果可能与大宗试验结果不同。第三，使用索拉非尼或阿帕替尼治疗的决定是由治疗医师提出的，可能因为对临床方案的偏爱而产生选择偏倚。

虽然阿帕替尼具有普遍良好的耐受性，但在中晚期HCC患者中，相对于索拉非尼，其活性并没有提高。由于ORR和DCR相似，阿帕替尼可能具有潜在的益处，特别是对于那些在索拉非尼治疗后仍有进展的患者。因此仍需要进一步的前瞻性、随机对照、多中心研究来验证本研究结果。