TACE联合阿帕替尼对晚期肝癌的临床疗效

白松涛 张月蒙

[摘要] 目的 探讨肝动脉灌注化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的临床疗效与单独TACE治疗晚期肝癌患者的临床疗效的差异。 方法 选择2016年3月～2017年3月我院收治的晚期肝癌患者50例，将其随机分为实验组和对照组，每组25例。其中，实验组进行TACE联合口服阿帕替尼治疗，对照组只进行TACE治疗。30 d为1个疗程，两组患者共同治疗3个疗程。比较两组的治疗效果、生活质量、肝功能及不良反应情况。 结果 实验组的客观缓解率（88%）明显高于对照组（48%）（P<0.05）；躯体功能、心理功能、症状/副作用、社会功能及生活质量总得分均高于對照组（P<0.05）；谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）水平均低于对照组（P<0.05）；且发热、恶心、呕吐等不良反应发生率均小于对照组（P<0.05）。 结论 TACE联合口服阿帕替尼对肝癌患者的治疗率有所提高，同时晚期肝癌患者的生活质量和肝功能状况也所有改善，此外副作用也降低。

[关键词] 晚期肝癌；阿帕替尼；TACE；疗效

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）22-0090-03

[Abstract] Objective To explore the difference between the clinical efficacy of transcatheter arterial chemoembolization（TACE） combined with apatinib and that of TACE alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Methods A total of 50 patients with advanced hepatocellular carcinoma admitted inour hospital from March 2016 to March 2017 were selected and randomly divided into the experimental group and the control group， with 25 cases in each group. Among them， the experimental group was treated with TACE combined with oral apatinib， and the control group was treated with TACE only. 30 days was a course of treatment. Two groups of patients were treated with 3 courses. The treatment effect，quality of life， liver function and adverse reactions of the two groups were compared. Results The objective remission rate in the experimental group （88%） was significantly higher than that in the control group （48%）（P<0.05）； the total scores of physical function， psychological function， symptoms/side effects， social function and quality of life in the experimental group were all higher than those in the control group（P<0.05）. Aspartate aminotransferase（AST）， Alanine aminotransferase（ALT）， total bilirubin （TBil） levels in the experimental group were lower than those of the control group（P<0.05）. And the incidence of adverse reactions such as fever，nausea，vomiting was lower than that of the control group（P<0.05）. Conclusion The therapeutic rate of TACE combined with oral apatinib in patients with liver cancer has been improved. At the same time，the quality of life and liver function of patients with advanced liver cancer have also been improved， and the side effects have also been reduced.

[Key words] Advanced liver cancer； Apatinib； TACE； Efficacy

晚期肝癌是全球发病率第三高的恶性肿瘤[1]，我国的肝癌患者死亡人数占世界肝癌死亡人数的50%[2]。晚期肝癌有肿瘤细胞扩散和远处转移的现象，已丧失手术切除的机会，TACE是目前晚期肝癌应用最为广泛的治疗手段[3]。肝癌细胞中表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）和血管内皮细胞生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）等信号转导通路都呈高表达，在其发生、发展进程中起重要作用[3]。阿帕替尼是一种新型的口服血管内皮生长因子受体-2的多激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长[4]。

研究表明，经TACE治疗后，肝癌组织细胞中血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）阳性细胞表达数量明显增多，并且VEGF在术后进展迅速的患者中表达也呈明显升高趋势[5-6]。TACE联合口服阿帕替尼可能会延长晚期肝癌患者的生存期，维持更为稳定的疾病状态。本文研究了TACE联合阿帕替尼对治疗晚期肝癌患者的疗效，观察患者的生活质量、肝功能和不良反应情况。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2016年3月～2017年3月收治的经病超声或组织病理学、CT或核磁共振等检查方式确认为晚期肝癌患者50例。纳入标准：①无化疗禁忌证，主要器官功能无明显障碍；②BCLC肝癌分期B期或C期；③肝功能Child分级A级或B级，KPS评分60分；④无法接受或者拒绝外科手术切除者，且术前未接受其他治疗。排除标准：①化疗禁忌证者；②严重凝血功能障碍；③心肺等重要器官功能障碍者；④停服药物超过1个月；⑤存在肝动脉-门静脉或肝静脉瘘或门静脉主干或左、右主干癌栓；⑥大量腹腔积液或顽固性腹腔积液；⑦伴有远处转移者[7]。将患者随机分为实验组（n=25）和对照组（n=25）。其中实验组：男20例，女5例，年龄45～73岁，平均（58.34±5.67）岁，进行TACE联合阿帕替尼治疗。对照组：男17例，女8例，年龄43～76岁，平均（59.22±5.17）岁，单独TACE治疗，两组患者在性别、年龄等方面上无显著性差异（χ2=0.348，0.835，P=0.238，0.132>0.05），具有可比性。所有患者均已签署知情同意书。

1.2 方法

实验组在TACE治疗的同时口服阿帕替尼[购于江苏恒瑞医药股份有限公司，规格0.25 g（以阿帕替尼计），国药准字H20120103]，TACE术后4 d开始口服500 mg阿帕替尼，1～2周后根据患者的耐受状态来调整服用量。当患者具有良好耐受情况或出现轻度的不良反应时仍维持此服用量；当患者具有明显不良反应状况，将口服量减半，此时需继续观察或经短期的停药观察。当患者的不良反应有所减弱或消失不见时，则逐步恢复至原口服量并继续观察。其中，停止用药时间不超过1个月。TACE术前4 d停药，术后4 d恢复用药。对照组则单独TACE治疗。连续30 d为1个疗程，两组患者共同治疗3个疗程。比较两组的治疗效果、生活质量、肝功能及不良反应情况。

1.3 观察指标

对肿瘤的控制情况依据mRECIST标准进行评价：完全缓解（complete response，CR），所有靶病灶未出现动脉期增强的情况；部分缓解（partial response， PR），靶病灶的增强扫描动脉期的总直径至少缩小了30%；疾病进展（progressive disease，PD），处于动脉增强期的靶病灶直径至少增大了20%，或者出现了新的肿瘤灶；疾病稳定（stable disease，SD），靶病灶的直径增减情况介于PR和PD之间[8]。客觀缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。

生活质量评价：治疗前1 d和治疗后3个月，采用Karnofsky量表对患者生活质量进行评价，该量表包括躯体功能、心理功能、症状/副作用和社会功能4个领域的22项内容，得分越高说明患者生活质量越高[9]。

1.4 统计学方法

利用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后晚期肝癌患者的客观缓解率比较

实验组和对照组ORR分别为88%（22/25）和48%（12/25），差异有统计学意义（χ2=4.379，P=0.026<0.05），见表1。

2.2 治疗前后晚期肝癌患者的生活质量比较

治疗后，发现实验组和对照组患者的躯体功能、心理功能、症状/副作用和社会功能总得分均高于治疗前，总生活质量间差异具有统计学意义（t=3.121，2.973， P=0.002，0.003<0.05）；治疗后，发现实验组患者的躯体功能、心理功能、症状/副作用和社会功能总得分均高于对照组，总生活质量间差异具有统计学意义（t=2.582，P=0.010<0.05），见表2。

2.3 治疗前后晚期肝癌患者的肝功能比较

经过3个月的治疗后，对照组和实验组的AST、ALT、TBil水平与治疗前相比，有所下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。此外，对照组的AST、ALT、TBil水平与实验组相比较高，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组不良反应比较

治疗期间，实验组出现发热14例，恶心10例，呕吐8例；对照组发热20例，恶心12例，呕吐10例。实验组各不良反应发生率均小于对照组，见表4。

3 讨论

近年来，随着人们生活、饮食等习惯的改变，外加环境污染的影响，肝癌的发病率已呈逐年上升的趋势，严重影响患者的身体健康。因此，如何有效治疗肝癌成为医学研究热点。原发性肝癌的病理类型中肝细胞癌占90%以上，其余为肝胆管细胞癌和其他少见类型。以肝切除术为代表的外科治疗仍是肝癌首选治疗方法，但肝细胞癌发病十分隐匿，早期诊断困难，进展较快，往往合并肝硬化，临床上仅有不到30%的患者就诊时可获得手术治疗机会，预后很差。

目前，TACE疗效确切，非手术治疗肝癌患者的治疗以TACE为首要选择[10]，并且TACE能够抑制肿瘤转移，同时亦能保持肿瘤长期处于缺氧状态[11]。肝癌患者体内的血管生成因子中作用最强是VEGF[12]，这也是肝癌发生及转移的基础，然而，TACE并不能完全抑制肿瘤细胞的生长及转移，且经TACE治疗后，肿瘤容易局部缺氧，这就使得其扩散性更强[13-14]。所以，抑制血管生成药物和TACE联合治疗可以起到协同增效的作用。索拉菲尼是多靶点靶向治疗药物，可抑制VEGFR-2、3等酪氨酸激酶受体的活性，但其在肝癌的反应率低，联合TACE的治疗效果具有一定局限性[15-16]。然而，低浓度的阿帕替尼即可抑制VEGFR-2，将TACE和阿帕替尼联合使用，能够达到协同增效的作用，晚期肝癌患者亦有望延长生存期和生活质量。

本研究结果表明，对照组的客观缓解率为48%，明显低于实验组的88%。说明TACE虽然能够在一定程度上抑制肿瘤细胞的增殖，但TACE术后VEGF则在残留的肿瘤组织周边表达更高，当联合阿帕替尼时，在阻断肿瘤供血的同时，可抑制肿瘤血管生成，使肿瘤长期处于缺氧、缺血状态，从而起到协同抑制肿瘤细胞的增殖和扩散的作用，因此，患者的客观缓解率也会随之明显提升。这与金鑫荔等[7]的研究结果相符。同时，对照组患者的总生活质量评分均低于实验组，AST、ALT、TBil水平均高于实验组，不良反应（发热、恶心、呕吐）的发生率均高于实验组。说明当患者的肿瘤得以抑制时，其肝功能有所提升，当联用阿帕替尼时不良反应也会随之降低，可能是由于患者服用阿帕替尼后会缓解因TACE手术所产生的不良反应，因此患者的生理状态及精神面貌有所改善，进而使得其总生活质量评分提高。

综上，TACE联合口服阿帕替尼可提高晚期肝癌治疗效果，使患者生活质量等状况得以改善，可进一步临床推广。仍需开展大样本及长期随访研究，以便进一步验证本研究的结论。

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（收稿日期：2018-04-17）