宫颈大细胞神经内分泌癌合并宫颈腺癌1例

倪洋洋 计金双 贾文娟 卢湘怡 罗波 杨顺实 谢伟 龚丹妮

[摘要] 宫颈癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤，绝大多数宫颈癌与人乳头瘤病毒感染相关，宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌是宫颈癌的常见类型。宫颈大细胞神经内分泌癌是一种罕见的宫颈恶性肿瘤，其组织学类型和生物学行为具有特异性，恶性程度高，易发生早期转移，预后极差。宫颈大细胞神经内分泌癌的发病率低，目前尚无标准化治疗方案。本文分析并报道1例宫颈大细胞神经内分泌癌合并宫颈腺癌患者的诊治过程，并结合文献，阐述该疾病的病因、临床表现及诊治方法，以提高临床对此疾病的认识。

[关键词] 大细胞神经内分泌癌；宫颈腺癌；人乳头瘤病毒

[中图分类号] R711.74    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.032

宫颈癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤。据统计，2020年全球约有60.4万例宫颈癌新发病例，约34.2万例患者死于宫颈癌[1]。宫颈癌多与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有关，宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌是其常见类型。宫颈神经内分泌癌是一种特殊类型的宫颈恶性肿瘤，占所有宫颈恶性肿瘤的1.4%；其中，大部分宫颈神经内分泌癌是宫颈小细胞神经内分泌癌，而宫颈大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）仅占12%[2]。宫颈神经内分泌癌的组织学类型和生物学行为特征与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌具有显著差异[3]。本文报道1例宫颈LCNEC合并宫颈腺癌患者的临床资料，以期为该疾病的临床诊疗提供借鉴。本研究遵循赫尔辛基宣言，经武汉市中心医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：WHZXKYL2023-001），患者免除知情同意。

1  病例资料

患者，女，46岁。因“宫颈病变10日余”于2022年5月11日入武汉市中心医院治疗。患者平素月经规律，经期3d，周期30d，经量正常，无痛经，末次月经2022年4月18日。2022年4月8日于武汉市中心医院行宫颈液基薄层细胞学检查（thin-prep cytology test，TCT）+HPV检查示：鳞状上皮呈良性反应性改变，HPV45阳性。于4月29日行宫颈活检，活检病理示：宫颈赘生物高级别神经内分泌癌（肿瘤细胞核染色质细腻，但胞浆较丰富，结合组织构象，倾向为大细胞型）。患者无异常阴道出血，无下腹痛，无同房出血，大小便如常。以“宫颈恶性肿瘤”收入院。妇检：外阴已婚型，阴道通畅；宫颈呈活检术后改变，触血（+），穹隆清晰，宫旁柔软；子宫后位，正常大小，质中，活动度可；双侧附件区未见明显异常。入院后完善相关检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血常规、D-二聚体血CA125、SCC未见明显异常。盆腔彩超示：宫底体大小正常，宫腔轻度分离积液，环位正常，宫颈稍大，质地不均；近宫颈外口宫颈肌层内实质性占位病变（3.1cm´ 1.1cm´2.7cm），结合临床及病史，考虑为宫颈癌；局部浆膜层未见明显连续中断，双侧卵巢未见明显异常，盆腔未见明显积液；见图1。5月12日肺部、中腹部、下腹部多排CT+三維重建示：①气管旁含气囊肿。②宫颈形态饱满，局部可疑不均匀强化，CT检查边缘模糊，请结合临床；建议取环后进行MRI检查以进一步评估。③右侧附件区囊灶性，鉴别于卵泡与囊肿。

为排除宫颈为转移性肿瘤病灶，进一步明确诊断，于5月16日行分段诊断性刮宫术+取环术。诊断性刮宫术后病检示：（宫腔刮出物及宫颈管刮出物）镜下查见少量异型细胞团，结合前次活检结果，认为其符合高级别神经内分泌癌特征。术后完善颅脑MRI平扫+增强示：未见明显异常。腹部/盆腔增强MRI示：①结合病史宫颈外口恶性肿瘤性病变诊刮术后改变，累及宫颈后缘浆膜可能（暂定ⅠB期），直肠子宫陷窝显示不清，建议结合临床；②双侧附件多发囊性灶；③盆腔少量积液；④所及左髋多发化膜囊肿；见图2。胃肠胰未见明显病灶。

明确患者为宫颈原发高级别神经内分泌癌后，于5月19日行腹腔镜手术治疗。术中见宫颈肥大，直径约4cm，表面尚光滑；子宫大小正常，表面光滑；双侧卵巢输卵管外观未见明显异常；结肠、膀胱、盆壁无明显肿瘤侵犯病变；宫旁组织尚软；肝脏表面及大网膜未见明显肿瘤转移灶；腹腔内未见明显腹水。遂行广泛性全子宫切除+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁及骶前淋巴结清扫术，术后病检示：①结合前次宫颈活检结果，初步判定其为宫颈混合性癌-HPV相关性宫颈高级别神经内分泌癌（大细胞癌，约占40%）合并宫颈腺癌（普通型，约占60%），癌浸润宫颈壁内1/3层，脉管内查及高级别神经内分泌癌癌栓形成，未见明显神经侵犯；颈体交界黏膜表面查及游离的神经内分泌肿瘤细胞团；另于宫颈壁深层查及中肾管残余；免疫组织化学染色结果中腺癌示：PAX-8、CK7、CEA、P16均（+），P53（野生型），PAX-5、Vimentin、ER、PR、SALL4、CD56、Syn、CgA、P63、P40、CK5/6均（–），Ki-67（70%+），高级别神经内分泌癌示：CK7、CEA、P16、Syn均（+），CgA（大部分+），RB1、NKX2.2、INI-1（部分+），P53（野生型），PAX-5、Vimentin、P40、P63、CK5/6均（–）、Ki-67Li约40%，中肾管残余示：GATA-3、PAX-8均（+），P16（斑驳+），TTF-1、CEA均（–），CD10（腔弱+），Ki-67（10%+）。②阴道壁残端、双侧宫旁及双侧韧带均未见明显肿瘤累及。③萎缩性子宫内膜组织。④（双侧）输卵管组织慢性炎伴胚胎残余囊肿，未见肿瘤累及；（双侧）卵巢白体形成伴滤泡囊肿，未见肿瘤累及。⑤送检淋巴结（左侧盆腔12枚、右侧盆腔15枚、腹主动脉6枚）均未见明确癌转移。以上结果见图3。

结合患者术前检查、术中所见及术后病检结果认为：病灶局限于宫颈，直径<4cm，阴道穹隆、宫旁、子宫体及盆腹腔未见肿瘤转移。术后诊断：宫颈高级别神经内分泌癌合并普通型腺癌ⅠB1期。根据患者病理类型及分期，术后采用化疗-放疗-化疗“三明治”疗法：顺铂（105mg，D1）+依托泊苷（140mg，D1～D3）化疗2个周期；放疗2个周期（先盆腔外照射放疗，结束后行后装近距离放疗）；化疗2个周期，方案同前。术后随访8个月无转移复发。

2  讨论

宫颈LCNEC合并宫颈腺癌的发病率极低，相关研究及临床资料较少，缺乏独立的临床指南。目前，国内外少有关于宫颈LCNEC合并宫颈腺癌的病例报道[4]。与常见的HPV16/HPV18型感染不同，本文患者为HPV45型感染。

在宫颈神经内分泌癌合并宫颈腺癌中，LCNEC的恶性程度高，易转移，预后差。LCNEC的组织学发生尚不明确，多数学者认可其起源于“宫颈柱状上皮下的干细胞”学说。此学说可解释为什么宫颈神经内分泌癌常合并鳞癌或腺癌。研究证实，宫颈神经内分泌癌的发生与HPV16/HPV18关系密切，约85%的宫颈小细胞神经内分泌癌、88%的LCNEC与HPV感染有关[5]。这提示HPV16/HPV18感染也是上述类型宫颈癌的主要致病因素[6]。

临床上LCNEC常表现为阴道不规则出血或接触性出血，而低血糖、库欣综合征等症状极其罕见[7]。究其原因，宫颈LCNEC肿瘤细胞产生的多肽类激素量较少或活性较低，易在患者体内被代谢掉而不足以产生临床症状，因此临床生化检查难以查及激素类标志物[8]。

目前，宫颈LCNEC合并宫颈腺癌的影像学检查尚无统一标准，临床主要依据宫颈神经内分泌癌的相关指南进行检查。《子宫颈神经内分泌癌诊断与治疗专家指导意见（2022年版）》提出高级别神经内分泌癌的诊断和影像学评估流程：对于新确诊的高级别宫颈神经内分泌癌，需行PET/CT扫描或CT断层扫描，以确定是否存在远处转移及淋巴结转移等情况；若无远处转移，可行盆腔MRI、经直肠超声，以确定肿瘤大小和淋巴结情况；若有远处转移，可行脑MRI，以确定转移或神经症状，继而确定肿瘤分期[9]。关于神经内分泌癌超声检查的相关报道较少，且大部分是关于宫颈小细胞神经内分泌癌的研究进展报道。宮颈小细胞神经内分泌癌的超声检查多表现为不均匀、低回声的不规则肿块，彩色多普勒血流成像技术可探及少量血流信号，或出现高速高阻血流频谱[10]。吴仕吉等[11]报道1例LCNEC患者，发现其超声表现与宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌有特异性表现。研究表明，MRI平扫可显示神经内分泌癌的大小、位置、肌层浸润深度及远处转移情况，但MRI平扫与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌表现相似，难以分辨；而扩散系数值显著低于宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌，有助于判别宫颈神经内分泌癌与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌[12]。原发性宫颈LCNEC的CT结果显示宫颈体积增大、信号异常，宫颈形态不规则[13]。

因LCNEC较少侵及宫颈上皮，其确诊主要依据术前活检和术后组织病理学检查及免疫组织化学检查。目前，公认的LCNEC诊断标准为：①大体上宫颈LCNEC与宫颈鳞状细胞癌或宫颈腺癌无明显差异，宫颈可增大呈桶状，或可见息肉状、菜花状肿物。②电镜下可见肿瘤细胞呈器官样、栅栏样、巢状或条索状分布；肿瘤细胞体积大，胞浆丰富，核仁明显，核染色质中含有神经内分泌细颗粒，核分裂现象多见，常合并鳞状细胞癌或腺癌。③免疫组织化学染色：1种及以上上皮性组织标志物为阳性，1种及以上神经内分泌标志物为阳性，确诊需同时满足上述2项标准。神经内分泌标志物主要包括NSE、CgA、CD56和Syn，其中NSE是特征性标志物，Syn和CD56最为敏感。因LCNEC易合并常见类型宫颈癌，且预后差，病理检查要特别关注有无合并LCNEC成分，以防止漏诊。

宫颈神经内分泌癌的恶性程度高，根据目前的研究结果和专家指南，其治疗方法总结如下：①所有患者的初始阶段的治疗均包含化疗，推荐依托泊苷+铂类或伊立替康+铂类联合方案[9]。②Ⅰ～ⅡA期患者首选根治性子宫切除术+淋巴结清扫术+全身治疗；肿瘤直径≤4cm患者宜行广泛性全子宫切除术和区域淋巴结清扫术并联合术后化疗，根据“四因素模型”决定术后是否补充放疗；而对于肿瘤直径>4cm患者，考虑行新辅助化疗后再行广泛性全子宫切除术和区域淋巴结清扫术并且术后同期放化疗，或直接化疗或放化疗[9]。对于是否需要预防性切除卵巢，目前存在争议。有学者认为，因LCNEC存在早期转移，卵巢可能有肉眼看不到的病灶，所以即使是早期患者也需切除卵巢[14]。另有学者认为，是否切除卵巢对患者预后的影响并不显著，年轻患者可保留卵巢[15]。③ⅡB～ⅣA期患者行盆腔外照射放疗+阴道近距离放疗+全身化疗。④ⅣB期患者行顺铂+依托泊苷姑息性化疗。本例患者存在脉管浸润故给予术后放疗，规范治疗有助于为未来该疾病的临床治疗及相关研究提供临床依据。

靶向治疗是宫颈神经内分泌癌合并宫颈腺癌患者的新希望，通过分子生物学层面的研究，找到有价值的作用靶点，从而开发靶向药物。但目前尚无被批准的宫颈LCNEC合并宫颈腺癌靶向治疗药物。个案报道证实，程序性细胞死亡蛋白1抑制剂纳武单抗单药及纳武单抗联合伊匹单抗在治疗复发、转移性宫颈小细胞神经内分泌癌上具有一定的疗效，但缺乏大规模临床研究证据[16]。黄卓雅等[17]应用二代测序技术检测出LCNEC患者携带多种体细胞变异（ERBB3（p.A232V）c.695C>T及MAP2K1（p.L375I）c.1123C>A），其中ERBB3对靶向药物阿法替尼敏感。另有关于小细胞神经内分泌癌的研究表明，肿瘤细胞中涉及丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶、蛋白激酶B、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及肿瘤抑制因子p53、乳腺癌易感基因信号通路的体细胞突变，其中携带乳腺癌易感基因突变可用靶向药物（多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂）治疗，从而使患者获益[18]。

宮颈LCNEC的预后较常见类型宫颈癌差。目前，尚不清楚宫颈神经内分泌癌成分占比高低与患者预后的关系，但宫颈LCNEC合并宫颈腺癌中的LCNEC成分决定患者的预后。研究表明LCNEC的平均发病年龄为42.3岁，中位生存时间为17.2～  32.3个月，2年生存率为42%～54.8%，5年生存率为30%～31.5%[19-20]。宫颈LCNEC的侵袭性强，但不侵犯宫颈表面上皮，宫颈液基细胞学筛查难以发现，部分患者确诊时即已出现淋巴结或远处转移。学者对于LCNEC的预后因素存在较大争议，是否有淋巴结转移及任意时期的放化疗有益于疾病的预后是当前较为认同的观点。另外，治疗后的随访尤为重要，推荐进行包括盆腔检查在内的体格检查：每3～6个月检查1次，持续2年；每6～12个月再检查1次，持续3年；此外，应每年进行1次细胞学检测；推荐同时进行包含全身CT或PET/CT扫描检查。

综上所述，宫颈LCNEC合并宫颈腺癌临床表现无典型特征，发病率极低，但LCNEC成分的恶性程度高，早期血液转移率高，患者预后极差；确诊主要依据组织病理学检查和免疫组织化学。目前，其治疗方案尚无统一标准，但较多研究支持手术联合放化疗的综合治疗有利于改善患者生存的观点。本病例诊断和治疗均符合标准，具有良好的临床参考价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–03–09）

（修回日期：2024–01–03）