再生障碍性贫血–阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征合并多部位血栓形成及脑出血1例

范传莲 钟雯婷 李海亮

[摘要] 再生障碍性贫血–阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征是阵发性睡眠性血红蛋白尿的一种分型，临床较为少见。再生障碍性贫血和阵发性睡眠性血红蛋白尿可相互转化，相互依存，诊断难度大，易被误诊。本文对1例以多部位血栓形成合并脑出血为表现的再生障碍性贫血–阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征患者的临床资料进行回顾性分析并复习相关文献，旨在提醒临床医师提高警惕、尽早明确诊断、尽早治疗，以改善患者生活质量和生存结局。

[关键词] 再生障碍性贫血–阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征；血栓；脑出血

[中图分类号] R556.5    [文獻标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.033

阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种获得性造血干细胞克隆性疾病，其主要临床表现包括不同程度的发作性血管内溶血、骨髓造血功能衰竭及静脉血栓形成。再生障碍性贫血–阵发性睡眠性血红蛋白尿（aplastic anemia-paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，AA- PNH）综合征是PNH中的一种，临床上较为少见[1]。本文回顾1例AA-PNH综合征合并多部位血栓形成及脑出血患者的临床资料。

1  临床资料

患者，男，28岁。因“头晕、心悸、左上肢麻木3d”于2021年10月11日入住赣南医科大学第一附属医院。2019年9月，于外院诊断为“下腔静脉栓塞”，但未积极查找血栓原因，未治疗。2020年8月1日出现右额叶脑出血并癫痫发作，肝肾功能衰竭，下腔静脉、双下肢静脉多发血栓形成，白蛋白低。当地医院考虑药物性肝肾损害，此后停止环孢素A、强的松及十一酸睾酮治疗，期间血小板计数维持在（30～40）×109/L。2011年9月于外院完善检查：血常规中白细胞计数2.4×109/L，红细胞计数1.73×1012/L，血红蛋白60g/L，血小板计数19×109/L，网织红细胞比例0.1%；PNH筛查试验（酸溶血试验、蔗糖溶血试验、尿中含铁血黄素试验）均阴性；骨髓象：①有核细胞增生度减低，骨髓粒细胞密度明显减低；②粒细胞系统占2%，比例明显减少；③红细胞系统占6%，比例明显减少；④巨核细胞总数0个；腹部彩超示肝、胆、胰、脾均未见异常。外院明确诊断为再生障碍性贫血，长期口服环孢素A、泼尼松、十一酸睾酮。

入院查体：全身皮肤黏膜可见散在瘀斑，腹部膨隆，腹壁静脉曲张；肝脾触诊不明显，移动性浊音阳性；双下肢水肿，左上肢肌力减弱，5级-。辅助检查：血常规：白细胞计数4.59×109/L，红细胞计数3.79×1012/L，血红蛋白128g/L，血小板计数35×109/L，网织红细胞绝对值149.7×109/L；尿常规：尿潜血±，酮体2+，蛋白质±，比重1.035，胆红素1+，尿胆原3+；便常规（–）；肝功能：白蛋白24.5g/L，总胆红素25.9μmol/L，直接胆红素12.9μmol/L，间接胆红素13.0μmol/L；Coomb试验阴性；血浆蛋白C活性测定、蛋白S测定均未见异常。凝血分析：凝血酶原时间12.40s，国际标准化比率1.07，纤维蛋白原3.47g/L，活化部分凝血活酶时间27s，凝血酶时间14.50s，AT-Ⅲ 108.3%，凝血酶原活动度78.40%，D-二聚体5.27mg/L，血浆鱼精蛋白副凝固试验（–）；血小板自身抗体水平（–），血小板最大聚集率下降。外周血粒细胞及红细胞CD55、CD59表达水平正常。流式细胞术检测嗜水气单胞菌毒素变异体结果提示检测到PNH克隆（86.39% Ⅱ型红细胞、99.35%粒细胞、94.64%单核细胞）。骨髓细胞学检查：粒系增生活跃，以成熟中性粒细胞为主伴中毒性改变；红系增生活跃，部分幼红细胞核小浆少，成熟红细胞大小，染色尚可；巨核细胞17个/全片，血小板散在可见，量减少；提示再生障碍性贫血治疗后。染色体核型分析：46，XY。

头颅磁共振血管成像：①右侧顶叶占位，考虑血肿（急性期），蛛网膜下腔出血；②左侧颞部蛛网膜囊肿；③颅脑未见明确异常。颅脑临床靶区：①上矢状窦血栓；②右侧顶叶出血，并周围水肿；③左侧颞极蛛网膜囊肿。下腔静脉血管造影：①肝硬化、肝淤血，下腔静脉肝段及肝静脉显示不清，以远下腔静脉及髂静脉均显示纤细、显影浅淡，部分侧枝血管建立；双下肢皮下水肿。②下腔静脉（第二肝门处）血栓形成。

入院后颅脑临床靶区提示上矢状窦静脉血栓形成合并脑出血，血小板低，蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、血小板自身抗体均未见异常；查外周血测CD55、CD59表达水平正常，但嗜水气单胞菌毒素变异体检测结果阳性，考虑患者为再生障碍性贫血转化为PNH并合并多部位血栓形成。脑出血的可能原因是上矢状窦静脉血栓导致颅内静脉压增高。2021年10月14日，给予低分子肝素皮下注射治疗；给药10min后患者突发抽搐入ICU，停止使用抗凝剂，予以对症治疗后生命体征平稳，脑出血未进一步进展，转回血液内科。10月20日，患者脑血肿改善后开始给予10mg地塞米松控制PNH急性溶血。11月2日，血小板计数上升至66×109/L，予以华法林抗凝治疗。11月5日，血红蛋白、血小板上升。11月20日，尿胆红素阴性，尿白蛋白改善，下肢水肿情况显著改善。考虑患者下腔静脉肝段闭塞、肝硬化、肝小静脉闭塞，行介入治疗适应证。2022年1月15日，复查血小板计数54×109/L，于消化内科行下腔静脉成形术+经颈静脉肝内门腔静脉分流术+曲张静脉栓塞术。2022年9月26日，复查血小板计数90×109/L，白蛋白恢复正常，无血尿。头颅平扫+磁共振血管成像未见出血，但有新增左侧横窦血栓可能。上腹部CT提示新增门静脉血栓可能，予停用华法林而改利伐沙班治疗，PT波动为40s，INR波动为2～3。2022年12月26日，感染新型冠状病毒后再次诱发凝血功能异常，血小板计数最低降至24×109/L，白蛋白22.2g/L，伴腹胀、双下肢水肿；予地塞米松治疗后血小板计数逐渐上升至34×109/L，腹胀改善。目前继续随访中。

2  討论

研究表明40%的PNH由再生障碍性贫血演变而来，70%的获得性再生障碍性贫血患者在诊断时已有少量PNH克隆，疾病复发时PNH克隆细胞群明显增多[2]。亦有研究表明再生障碍性贫血患者经免疫抑制治疗后亦常出现PNH克隆[3]。本例患者既往再生障碍性贫血诊断明确，2年前已开始有静脉血栓形成，在排除易栓症诊断后更应考虑患者是否已从再生障碍性贫血转化为以PNH为主的临床表现。再生障碍性贫血转化为PNH的中位转化时间是确诊再生障碍性贫血后的24个月[4]，根据《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识》[1]，本例患者有非常见部位的血栓形成，应进行PNH克隆初筛。患者入院查外周血CD55、CD59表达水平正常，但患者既往有多次输血及溶血发作史，可能受输血和溶血影响导致漏诊。嗜水气单胞菌毒素变异体检测对微小PNH克隆非常敏感[1]。结合患者出现的多部位血栓形成表现，予以加做嗜水气单胞菌毒素变异体检测，经检测明确诊断其为AA-PNH综合征。

PNH在肝、肠系膜、门静脉、脑、真皮静脉可见血栓形成[5]。本例患者出现下腔静脉、肝静脉、双下肢静脉、上矢状窦血栓等多部位血栓形成，同时合并右额顶叶脑出血，十分罕见。PNH血栓形成机制至今尚未明确。Hill等[6]认为血小板活化、补体介导的溶血、一氧化氮生物利用度受损、纤溶系统受损和炎症因子是导致PNH患者血栓形成风险增加的因素。陈桂芝等[7]认为PNH患者易形成血栓的原因是其血液处于高凝状态；合并脑出血的原因是PNH患者的血小板减少、血小板功能异常、血液黏度增加引起血管内膜损伤、血块退缩不良及血管扩张充血。刘烁等[8]认为PNH合并血栓形成患者出现脑出血的原因是在此基础上引起脑静脉回流受阻、脑脊液吸收障碍、颅内压升高，最终表现为静脉性出血。本例患者出现上矢状窦血栓并右侧顶叶周围水肿，考虑为颅内压升高所致的静脉性出血可能性大。

抗凝治疗是临床治疗脑静脉窦血栓形成的首选方式，也是基础治疗方式，即使患者出现脑静脉窦血栓形成合并脑出血，应用抗凝治疗也不会增加患者的出血风险[9-10]。《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》[11]指出，单一抗血小板或抗凝治疗：PLT≥（30～50）×109/L；抗血小板联合抗凝治疗：PLT≥（50～70）×109/L。基于该例患者处于急性期且血小板计数只有35×109/L，本研究的病例选择起效快、不良反应相对较小的低分子肝素进行抗凝治疗。约40%的脑静脉窦血栓形成患者会癫痫发作，特别是皮质静脉血栓形成、上矢状窦血栓形成的患者[12]。本例患者在给药10min后突发抽搐，结合患者既往癫痫发作史，考虑为癫痫发作；此时既不给予抗凝也不给予止血，予对症治疗后症状好转，脑出血未进一步进展。

对于已发生血栓栓塞事件的PNH患者应无限期地保持抗凝治疗[5]。有文献报道，PNH粒细胞克隆>50%且血小板计数>50×109/L的患者接受抗凝治疗[13]。在本例患者生命体征平稳后，考虑患者为多部位血栓形成且PNH克隆>50%，复查血小板计数为66×109/L时给予华法林抗凝治疗。血小板减少症是抗凝治疗的相对禁忌证，但不是绝对禁忌证；应给予输血以将血小板计数维持在安全范围内，而非停止治疗[14]。

肝静脉血栓形成是PNH最常见的血栓并发症。本例患者就诊时已出现布加综合征临床表现。有研究认为单独抗凝不太可能恢复之前的肝流量，因此提出采取侵入性干预措施，例如下腔静脉和肝静脉血管成形术、经颈静脉肝内门体分流术、门静脉或脾肾和中腔静脉分流术[15]。对于此类患者，早期介入溶栓治疗是必要的。本例患者出现非常严重的布加综合征且年纪轻，为提高患者生活质量并改善长期预后，在血小板计数>50×109/L时即行下腔静脉成形术+经颈静脉肝内门腔静脉分流术+曲张静脉栓塞术，患者术后腹胀、蛋白尿等情况得到显著改善。

研究认为，血栓形成倾向与PNH克隆大小相关[5]。故定期检测患者PNH克隆大小及演变对于预防血栓、血管内溶血的发生极为重要。本例患者从再生障碍性贫血演变为PNH合并多部位血栓形成并脑出血，提示临床医师应尽早明确诊断、尽早治疗，以改善患者预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–03–10）

（修回日期：2024–01–17）