非奈利酮对糖尿病肾病患者肾脏和心血管结局影响的研究进展

龚卫月 王利敏 王青华

[摘要] 非奈利酮是一种新型的非甾体盐皮质激素受体拮抗剂。研究证实，非奈利酮可降低糖尿病肾病患者心血管事件的发生风险，延缓肾脏疾病进展，对肾脏和心血管起保护作用。本文综述非奈利酮对糖尿病肾病患者肾脏和心血管结局影响的研究进展，为今后该疾病的临床诊治提供参考。

[关键词] 非奈利酮；糖尿病肾病；慢性肾衰竭；心血管；肾脏

[中图分类号] R9    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.030

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的主要并发症之一，是由糖尿病引起的慢性肾脏疾病；DKD患者的肾小球出现肥大，随后微量蛋白尿进展为大量蛋白尿，导致肾衰竭、心血管等疾病，直至死亡[1]。DKD的患病率不断增加，已成为慢性肾衰竭进展和患者死亡的高风险因素之一[2]。美国糖尿病协会建议糖尿病、高血压和蛋白尿患者应使用肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂进行治疗[3]。RAS抑制剂是治疗DKD的主要药物，其可减少蛋白尿、减缓估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降速度，对肾脏起保护作用。但统计数据显示，DKD的患病率并未发生显著变化，RAS抑制剂无法完全阻止DKD进展。研究表明，抗肾纤维化药物非奈利酮具有降低血糖、保护肾脏功能的疗效，已被纳入多项临床指南[4-5]。本文就非奈利酮对糖尿病肾病患者肾脏和心血管结局影响的研究进展进行综述，旨在为该疾病的临床诊治提供参考。

1  非奈利酮概述

盐皮质激素是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素，如醛固酮、脱氧皮质酮等。盐皮质激素通过与分布于心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和炎症细胞的盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）结合，激活细胞外基质沉积、氧化应激及炎症反应[6]。研究显示，MR与心肌梗死、左心室功能障碍有关，且可激活核因子κB信號通路，上调Na+/K+泵编码基因的表达，导致患者血压升高，上述效应共同导致内皮功能障碍、心肌纤维化及肾小球和肾小管功能障碍等[7]。研究证实，甾体盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）螺内酯和依普利酮可降低心力衰竭患者的住院率和病死率，临床主要用于治疗高血压、改善心力衰竭患者预后，效果显著[8]；但其会引起高钾血症、肾功能降低和激素紊乱等不良反应[9]。非奈利酮是临床上研发的新型非甾体MRA，其作用机制见图1。在远端肾小管上皮细胞中，MR与醛固酮结合，促进Na+的重吸收和K+的排出，调节水盐平衡、血压和循环血容量等。MR的过度激活可促进活性氧的产生、介导促炎和促纤维化过程，导致心肌肥大、心室重构等心脏病变，导致肾小球肥大、肾小球硬化症等肾脏损伤，导致血管内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖、血管僵硬等血管损伤。另外，MR的过度激活也可促进巨噬细胞、T细胞等向促炎表型分化，进一步促进并维持慢性炎症状态，从而损伤靶器官或加速疾病进程。非奈利酮可阻断MR的过度激活，有利于改善靶器官损伤。多项研究显示，非奈利酮可改善DKD患者的心血管结局，延缓肾衰竭进展[10-11]。

2  非奈利酮的药代动力学研究

非奈利酮的分子式为C21H22N4O3，分子量为378.42D，是一种高极性分子，在肾脏和心脏中分布良好。口服非奈利酮在肠壁和肝脏中的蛋白结合率为92%，生物利用度为44%。非奈利酮的血浆半衰期较短，通过细胞色素P450介导的氧化代谢清除，另一小部分通过CYP2C8代谢清除。非奈利酮与强效CYP3A4抑制剂的联合应用可增加非奈利酮的浓度，引发严重不良反应，因此临床上禁止非奈利酮与强效CYP3A4抑制剂联合应用。非奈利酮与中效或弱效CYP3A4抑制剂联用时，需监测血钾浓度[12]。肝肾功能不全患者的药代动力学研究显示，非奈利酮的药代动力学结果与对照组相似[13-14]。

3  非奈利酮的基础研究

2014年，Kolkhof等[15]应用14C对非奈利酮进行标记，发现其广泛分布于大鼠心脏和肾脏组织中，10mg/kg非奈利酮的利尿作用与100mg/kg的依普利酮相当；非奈利酮较依普利酮能更有效地减少心肌肥厚，降低蛋白尿水平，保护肾脏组织。早期肾衰竭患者出现的蛋白尿会引起氧化应激反应，推测心血管风险与氧化应激反应有关。González-Blázquez等[16]研究发现，非奈利酮通过增加内皮一氧化氮利用率显著改善MWF大鼠的内皮功能，降低蛋白尿水平，降低收缩压水平。Droebner等[17]应用肾纤维化小鼠模型对非奈利酮与钠-葡萄糖耦联转运体2（sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2）抑制剂进行比较，结果发现非奈利酮治疗组小鼠的肌成纤维细胞和胶原沉积数量减少，但对血压无显著影响，未发现炎症相关指标存在显著差异。但另一项研究发现，非奈利酮的抗纤维化作用与M2型巨噬细胞水平升高、M1型巨噬细胞水平降低有关[18]。Hirohama等[19]研究认为，非奈利酮通过调节Ras相关C3肉毒素底物1-MR信号通路发挥降血压、减缓肾小球损伤的作用。总之，非奈利酮通过多途径介导对肾脏的保护作用，可改善蛋白尿水平，并具有剂量依赖性降血压的作用。

非奈利酮对心血管系统亦有影响。Bonnard等[20]在心力衰竭小鼠模型中发现，非奈利酮可改善小鼠的左心室功能，减少心脏纤维化。Lavall等[21]应用新生大鼠心脏成纤维细胞探索非奈利酮的作用机制，结果显示非奈利酮可显著抑制醛固酮诱导的结缔组织生长因子和赖氨酰氧化酶的上调。Dutzmann等[22]研究显示非奈利酮可显著减少内皮细胞的凋亡、加速内皮愈合、减少损伤血管新生内膜的形成。非奈利酮通过恢复血管完整性、防止不利血管重塑等发挥有利血管的作用。在一项恩格列净和非奈利酮的对比研究中发现，非奈利酮可有效降低大鼠的收缩压，防止心脏和肾脏发生纤维化，防止心血管病变[23]。对肠系膜动脉硬化慢性肾脏病大鼠进行非奈利酮治疗，结果发现大鼠的动脉硬化程度显著降低，基质重塑蛋白水平降低，超氧阴离子水平降低，一氧化氮水平增加[24]。绝经女性心衰的发病率高于男性，目前临床应用的激素治疗疗效不佳。基于此，有学者开展非奈利酮在卵巢切除小鼠中的相关研究，结果显示非奈利酮可改善小鼠的心血管功能和运动能力，并保留射血分数[25]。总之，非奈利酮对心脏肥大、心房纤维化、血管病变、收缩压、动脉硬化及血管损伤后的新生内膜增生均具有保护作用。

4  非奈利酮的临床研究

4.1  非奈利酮对肾脏结局影响

Pitt等[26]开展一项随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验，共纳入457例轻中度肾病合并心力衰竭患者。该临床试验结果显示，与安慰剂组相比，非奈利酮的治疗效果明显且成剂量依赖性，但随着剂量的增加血钾水平也出现显著增加，非奈利酮的最佳治疗剂量为10mg/d；与螺内酯组比较，血钾增加水平显著降低，高钾血症发生率明显减少；对75岁高龄老人进行亚组分析结果显示非奈利酮是安全有效的，可降低脑钠肽、氨基末端前脑钠肽和蛋白尿的水平，显著降低不良事件发生率，但其在降低血压方面上，非奈利酮未表现出优势。

在2015年进行的另一项关于2型DKD患者的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验中共纳入821例受试者，研究不同剂量非奈利酮的治疗效果，治疗90d后发现非奈利酮可降低尿蛋白与肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR），且呈剂量依赖性；10mg/d治疗组未出现因高钾血症而住院的患者，15mg/d剂量组和20mg/d剂量组均出现高钾血症，说明随着剂量增加高钾血症住院患者增加[27]。上述研究虽为大样本研究，但脱落率较高，且缺少阳性对照组的剂量探索。2017年，Katayama等[28]开展的研究只纳入96例接受RAS抑制剂治疗的2型DKD患者，结果显示使用非奈利酮20mg/d给药治疗的患者蛋白尿减少显著。这与此前的研究并不一致，推测可能是样本量偏小所致。

在一项针对2型DKD患者的大样本研究中纳入5674例受试者，对患者进行为期2年的随访。该研究显示非奈利酮治疗组中504例（17.8%）患者出现肾衰竭，其发生率显著低于安慰剂组（600例，21.1%）；治疗4个月后，非奈利酮组患者的UACR指标显著优于安慰剂组，提示非奈利酮可有效延缓肾脏疾病进展[29]。Rossing等[30]研究发现非奈利酮联合SGLT2抑制剂可有效降低患者的UACR，但患者肾脏和心血管结局并无显著差异。另一亚组分析研究证实非奈利酮治疗DKD患者的疗效与SGLT2抑制剂一致[31]。多项临床研究证实10mg以上非奈利酮可降低患者的UACR、eGFR，延缓肾衰竭进展，使DKD患者肾脏结局显著获益。

4.2  非奈利酮对心血管结局影响

Filippatos等[32]开展心力衰竭合并DKD相关研究，纳入的1066例受试者被随机分至治疗组（非奈利酮）和对照组（依普利酮），治疗90d后的结果显示心力衰竭时心脏应激标志物相对于基线下降超过30%，非奈利酮组受试者的病死率和心脏相关不良事件的发生率较低；研究还证实非奈利酮可抑制下游基因的表达、吸收快、具有保护心血管的作用。但该研究的随访周期较短，无法评价患者的长期效益。Sato等[33]纳入72例受试者，结果显示随着非奈利酮剂量的不断增加，N末端B型钠尿肽前体水平下降幅度增大。

在一项纳入7352例2型DKD患者的研究中，采用非奈利酮10mg/d和20mg/d治疗DKD患者，结果显示，与安慰剂组相比，两组非奈利酮组患者的心血管不良结局显著降低；两组患者治疗的不良事件整体发生率相近，但非奈利酮组患者因高钾血症而终止试验的发生率较高[34]。在该项研究的亚组分析中，进一步探究DKD患者中心力衰竭的发生率，结果显示非奈利酮治疗组心血管死亡风险降低18%，首次心力衰竭住院风险降低29%，总心力衰竭住院率降低30%；提示非奈利酮可有效预防心血管不良事件发生[35]。

FIDELIO-DKD试验亚组分析显示，非奈利酮可有效降低新发心衰风险，对于已发生心衰的患者，非奈利酮可有效改善心血管结局[36]。另一项FIDELIO- DKD试验的亚组分析（进一步探讨非奈利酮对减少心脏重塑和肾脏疾病引起的心房颤动或心房扑动发作的可能作用）结果显示非奈利酮可降低新发心房颤动或心房扑动的风险，无论基线时心房颤动或心房扑动病史如何，肾脏或心血管事件的发生风险均降低[37]。另一项亚組分析显示，在基线时使用或未使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂的患者中，非奈利酮可降低UACR，且无论胰高血糖素样肽-1受体激动剂使用情况如何，对肾脏和心血管结局的影响均一致[38]。Meta分析研究证实，非奈利酮是降低CKD患者不良结局和心血管事件的有效治疗方法[39]。总之，非奈利酮可有效降低心血管发生风险。

5  非奈利酮的不良反应

MRA通过抑制MR介导的Na+-K+交换机制发挥保钾排钠作用，MRA的常见不良反应是血钾升高。Pitt等[34]研究显示非奈利酮治疗组血钾升高发生率显著高于安慰剂组（6.5% vs. 3.1%）；进一步将严重高钾血症发生率进行比较，发现非奈利酮发生率为0.7%，明显高于安慰剂组的0.1%。试验数据的后续亚组分析和药代动力学模型显示，应用剂量滴定技术可使高钾血症的发生率降低至安慰剂组水平[40]。另一亚组分析显示SGLT2抑制剂联合应用非奈利酮可有效降低高钾血症的发生率[31]。

6  总结

非奈利酮于2021年在美国上市，主要用于成人慢性肾衰竭伴2型糖尿病患者的治疗，可延缓eGFR的持续下降，降低终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死及因心力衰竭住院的发生风险[5]。非奈利酮主要通过抗炎抗纤维作用于肾脏和心脏，不仅有降糖作用，还可降低DKD患者的心血管不良事件发生率，对于DKD早期患者，非奈利酮还可降低患者尿蛋白水平，有效提高患者生存质量。美国糖尿病协会专业实践委员会[41]将非奈利酮作为糖尿病合并肾病患者治疗的A级推荐，非奈利酮治疗高血压的疗效有待验证。此外，该药物刚开始应用于临床，其长期安全性和有效性仍有待进一步观察。

利益沖突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–03–13）

（修回日期：2024–01–08）