体外膜氧合相关连续性肾脏替代治疗启动时机的研究进展

侯雯 呼邦传 孙仁华

[摘要] 体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作为一种体外循环支持技术，是严重呼吸衰竭或循环衰竭患者生命支持的重要手段，可为重症患者脏器功能恢复赢得更多时间。研究表明，ECMO患者常合并急性肾损伤和液体过负荷，而急性肾损伤、液体过负荷和内环境紊乱等是连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）的主要指征。近年来，人们对于重症患者CRRT的启动时机存在争议，ECMO联合CRRT的相关研究较少。本文对ECMO相关CRRT的启动时机及其预后研究进展进行综述。

[关键词] 体外膜氧合；连续性肾脏替代治疗；急性肾损伤；液体过负荷；内环境紊乱

[中图分类号] R459.7；R459.5    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.028

体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作为一种体外循环支持技术，是严重呼吸衰竭和循环衰竭患者生命支持的重要手段。ECMO主要包括动脉-静脉ECMO（veno-arterial ECMO，V-A ECMO）和静脉-静脉ECMO（veno-veno ECMO，V-V ECMO）两种模式。ECMO已广泛应用于重度急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死合并心源性休克、心肌炎及肺栓塞等患者的治疗。重症患者在应用ECMO前常存在顽固性低氧或严重循环衰竭，易并发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），ECMO患者AKI的患病率为26%～85%；同时，ECMO患者也常合并液体过负荷及电解质紊乱等并发症[1-2]。上述并发症是连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）的主要指征。近年来，已有多项大样本随机对照试验探讨重症患者CRRT的启动时机，但研究结论不尽一致，人们对于重症患者CRRT的启动时机尚不明确。本文对ECMO相关CRRT的启动时机及其预后研究进展进行综述。

1  ECMO相关CRRT的流行病学

CRRT在ECMO患者中的使用率为20%～100%[3]。CRRT指征主要基于患者合并AKI、液体过负荷、内环境紊乱等。一项横断面调查研究显示，ECMO患者行CRRT主要指征分别为液体过负荷（43%）、AKI（35%）、预防液体过负荷（16%）及电解质紊乱（4%）[2]。ECMO联合CRRT模式选择主要有4种：缓慢连续单纯超滤、连续性静脉-静脉血液滤过、连续性静脉-静脉血液透析、连续性静脉-静脉血液透析滤过。ECMO与CRRT的连接方式主要有3种：CRRT独立于ECMO环路、CRRT环路串联至ECMO环路、单纯血滤器连接于ECMO環路等[3]。在65个ECMO中心调查ECMO与CRRT连接方式的研究中发现，14个ECMO中心（21.5%）采用肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的血滤器直接串联于ECMO环路中，33个ECMO中心（50.8%）采用CRRT环路串联于ECMO环路[2]。

1.1  ECMO相关AKI

AKI是指各种病因引起的短时间内肾功能快速减退综合征，表现为肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降，内环境紊乱，重症患者可出现多系统并发症。近年来流行病学调查显示，ECMO相关AKI的发生率为26%～85%[1]。在一项共纳入41个队列包括10 282例ECMO患者的研究中，ECMO相关AKI的发病率为62.8%，其中V-A ECMO患者并发AKI的发生率高于V-V ECMO患者[1]。另一项纳入170例ECMO患者的单中心、回顾性研究发现，ECMO相关AKI的发生率为53.5%[4]。此外，一项单中心回顾性研究显示，257例V-A ECMO患者ECMO相关AKI 3期的发生率为65.7%[5]。

ECMO患者发生AKI的病理生理机制主要包括患者自身疾病和ECMO两方面因素。患者方面，严重循环衰竭、胸腔内高压、顽固性低氧血症、高碳酸血症、肾毒性药物使用、全身炎症反应及神经激素失调等均可导致AKI；ECMO方面，缺血再灌注损伤、非搏动血流、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、机械性溶血、微血栓形成及血液与ECMO环路接触机体炎症反应等也均可导致AKI[6]。

1.2  ECMO相关液体过负荷

多数接受ECMO患者存在全身炎症反应，患者毛细血管通透性增加，大量液体进入组织第三间隙；同时，为维持ECMO的血流量，通常需在ECMO早期实施大量液体复苏，导致患者液体过负荷。研究发现，ECMO患者液体过负荷的发生率高达26.9%～87.3%，液体过负荷与ECMO患者的死亡风险增加显著相关[7-8]。Chiu等[9]对152例ECMO患者进行回顾性研究，结果发现ECMO实施前3天的累积液体平衡是患者90d病死率的独立危险因素。与上述研究结果一致，Kim等[10]在一项纳入723例ECMO患者的单中心、回顾性研究中发现，按照心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）组和非心血管疾病（non-cardiovascular disease，non-CVD）组的累积液体平衡量进行四分位分组，结果发现CVD组和non-CVD组前3天的累积液体量位于高分位的患者90d死亡风险显著增加；进一步敏感性分析显示，当两组患者的累积液体平衡分别超过82.3ml/kg和189.6ml/kg时ECMO患者的死亡风险显著升高。Schmidt等[11]对172例ECMO患者开展研究，观察发现ECMO实施第3天的液体平衡量是患者90d死亡的独立危险因素。而在另一项小样本回顾性研究中，Besnier等[12]研究认为，ECMO实施第1天的液体平衡量是患者死亡的独立危险因素。上述研究提示，ECMO实施早期液体过负荷可增加患者的病死率，因此需早期动态监测并优化ECMO患者的容量状态，对于液体过负荷、常规利尿剂无效的ECMO患者应尽早行CRRT。

1.3  ECMO相关内环境紊乱

在CRRT启动前，ECMO患者通常会合并严重内环境紊乱，研究发现内环境紊乱与ECMO患者的预后密切相关。Appelt等[13]回顾性分析215例V-A ECMO患者，探讨代谢性酸中毒与患者结局的相关性，结果发现血pH值与血乳酸是ECMO成功撤机的预测因素，同时还发现血乳酸是影响ECMO患者院内生存的危险因素。Rissel等[14]对139例V-A ECMO患者开展研究，发现24h内乳酸值>2.15mmol/L或乳酸清除率<68.7%均可预测患者30d的病死率。在另一项共纳入186例体外心肺复苏患者的单中心、回顾性研究中，根据血气pH值将体外心肺复苏患者分成3个组（pH<7.30组、7.30≤pH≤7.40组、pH>7.40组），结果显示pH>7.40组患者的院内生存率为50%，显著高于另外两组患者[15]。因此，需动态监测ECMO患者的血乳酸和pH值的变化趋势，维持内环境相对稳态，从而提高患者存活率；但当患者出现严重内环境紊乱，CRRT则是纠正内环境紊乱的有效手段，可改善ECMO患者预后。

2  ECMO联合CRRT的启动时机

近年来，国内外已开展大量研究探讨非ECMO重症患者CRRT的启动时机，但研究结果对行CRRT的早晚时机仍存在争议。在一项单中心、前瞻性、随机对照研究中共纳入231例AKI患者，与延迟CRRT组患者相比，早期CRRT组患者的90d病死率显著降低[16]。然而，另一项前瞻性、多中心、随机对照研究中共纳入620例AKI患者，研究发现早期RRT组与延迟RRT组患者60d病死率无显著差异[17]。新近一项国际多中心、前瞻性、随机对照大样本研究共纳入2927例AKI患者，结果表明早期RRT策略组（满足入选标准12h内开始RRT）与标准RRT策略组（K>6.0mmol/L；pH<7.2；PaO2/FiO2<200；AKI持续时间≥72h；液体过负荷）患者90d病死率无显著差异[18]。目前，多数学者认为CRRT的启动时机取决于肾脏处理能力是否能满足机体代谢的需求。

当前聚焦ECMO患者RRT启动时机的研究甚少。Yimin等[19]将24只小猪分为假手术组、对照组、V-V ECMO组和V-V ECMO联合CRRT组，结果发现，相较于对照组和假手术组，ECMO组小猪循环中白细胞介素-1ß、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和核因子κB等炎症因子的释放显著增加，并发AKI和免疫稳态失调；而ECMO联合CRRT组小猪中炎症因子水平显著降低，ECMO相关AKI的发生率降低。Paek等[20]在临床研究中对纳入的296例ECMO患者进行倾向匹配分析并校正混杂因素，结果发现延迟启动CRRT组（ECMO>72h）与早期启动CRRT组（ECMO≤72h）患者的病死率相近。在缺乏CRRT紧急适应证研究的情况下，现有ECMO相关CRRT启动时机的研究尚不能得出可提高患者生存率的结论。

3  ECMO联合CRRT预后

Deatrick等[21]对187例V-V ECMO患者进行回顾性分析研究发现，93例患者需联合CRRT（49.7%）；与单独ECMO组患者相比，ECMO联合CRRT组患者的生存率显著降低。同样，Haneya等[22]对262例V-V ECMO患者研究显示，131例（50%）患者接受RRT，接受RRT患者的生存率显著低于未接受RRT患者。而Li等[23]在一项前瞻性、单中心、小样本研究中共纳入41例V-A ECMO患者，其中21例接受RRT，结果发现接受与未接受RRT患者的30d病死率无显著差异。Mitra等[24]研究显示，ECMO联合CRRT患者的总体病死率为63%，较过去5年下降了20%。ECMO联合RRT患者死亡风险的增加主要与患者本身疾病的严重程度、疾病进展迅速合并严重的器官功能障碍相关，而并非是联合RRT本身对患者带来不良预后的影响。

4  小结与展望

ECMO患者普遍存在液体过负荷、AKI，而液体过负荷与AKI可增加ECMO患者的病死率。ECMO相关AKI的发病机制复杂，目前认为主要由患者疾病的严重程度和ECMO相关因素所致。液体过负荷、AKI和内环境紊乱是ECMO患者启动CRRT的主要指征，但ECMO联合CRRT的最佳时机尚不明确。相关指南认为，对于液体过负荷且对利尿剂不敏感的ECMO患者推荐早期行RRT，同时需根据重症患者的临床背景、肾脏满足代谢需求的能力及潜在不良事件发生的风险性来制订个体化RRT方案[25]。但相关循证医学证据甚少，仍需高质量、大样本、多中心、前瞻性研究对RRT最佳介入时机进行佐证，以指导临床治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文獻]

[1] THONGPRAYOON C， CHEUNGPASITPORN W， LERTJITBANJONG P， et al. Incidence and impact of acute kidney injury in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation： A Meta-analysis[J]. J Clin Med， 2019， 8（7）： 981.

[2] FLEMING G M， ASKENAZI D J， BRIDGES B C， et al. A multicenter international survey of renal supportive therapy during ECMO： The kidney intervention during extracorporeal membrane oxygenation （KIDMO） group[J]. ASAIO J， 2012， 58（4）： 407–414.

[3] OSTERMANN M， CONNOR M J R， KASHANI K. Continuous renal replacement therapy during extracorporeal membrane oxygenation： Why， when and how？[J]. Curr Opin ;Crit Care， 2018， 24（6）： 493–503.

[4] PILARCZYK K， HUENGES K， BEWIG B， et al. Acute kidney injury in patients with severe ARDS requiring extracorporeal membrane oxygenation： Incidence， prognostic impact and risk factors[J]. J Clin Med， 2022， 11（4）： 1079.

[5] LEPÈRE V， DUCEAU B， LEBRETON G， et al. Risk factors for developing severe acute kidney injury in adult patients with refractory postcardiotomy cardiogenic shock receiving venoarterial extracorporeal membrane oxygenation[J]. Crit Care Med， 2020， 48（8）： e715–e721.

[6] OSTERMANN M， LUMLERTGUL N. Acute kidney injury in ECMO patients[J]. Crit Care， 2021， 25（1）： 313.

[7] VAARA S T， KORHONEN A M， KAUKONEN K M， et al. Fluid overload is associated with an increased risk for 90-day mortality in critically ill patients with renal replacement therapy： Data from the prospective FINNAKI study[J]. Crit Care， 2012， 16（5）： R197.

[8] SILVERSIDES J A， MCMULLAN R， EMERSON L M， et al. Feasibility of conservative fluid administration and deresuscitation compared with usual care in critical illness： The role of active deresuscitation after resuscitation-2 （RADAR-2） randomised clinical trial[J]. Intensive Care Med， 2022， 48（2）： 190–200.

[9] CHIU L C， CHUANG L P， LIN S W， et al. Cumulative fluid balance during extracorporeal membrane oxygenation and mortality in patients with acute respiratory distress syndrome[J]. Membranes （Basel）， 2021， 11（8）： 567.

[10] KIM H， PAEK J H， SONG J H， et al. Permissive fluid volume in adult patients undergoing extracorporeal membrane oxygenation treatment[J]. Crit Care， 2018， 22（1）： 270.

[11] SCHMIDT M， BAILEY M， KELLY J， et al. Impact of fluid balance on outcome of adult patients treated with extracorporeal membrane oxygenation[J]. Intensive Care Med， 2014， 40（9）： 1256–1266.

[12] BESNIER E， BOUBÈCHE S， CLAVIER T， et al. Early positive fluid balance is associated with mortality in patients treated with veno-arterial extra corporeal membrane oxygenation for cardiogenic shock： A retrospective cohort study[J]. Shock， 2020， 53（4）： 426–433.

[13] APPELT H， PHILIPP A， MUELLER T， et al. Factors associated with hemolysis during extracorporeal membrane oxygenation （ECMO）-comparison of VA- versus VV ECMO[J]. PLoS One， 2020， 15（1）： e0227793.

[14] RISSEL R， KOELM S， SCHEPERS M， et al. Elevated lactate levels and impaired lactate clearance during extracorporeal life support （ECLS） are associated with poor outcome in cardiac surgery patients[J]. PLoS One， 2022， 17（11）： e0278139.

[15] BEMTGEN X， SCHROTH F， WENGENMAYER T， et al. How to treat combined respiratory and metabolic acidosis after extracorporeal cardiopulmonary resuscitation？[J]. Crit Care， 2019， 23（1）： 183.

[16] ZARBOCK A， KELLUM J A， SCHMIDT C， et al. Effect of early vs delayed initiation of renal replacement therapy on mortality in critically ill patients with acute kidney injury： The ELAIN randomized clinical trial[J]. JAMA， 2016， 315（20）： 2190–2199.

[17] SODHI K， BRACERO L， FEYH A， et al. Role of serum biomarkers in early detection of non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis in west Virginian children[J]. J Clin Cell Immunol， 2016， 7（1）： 393.

[18] STARRT-AKI Investigators， Canadian Critical Care Trials Group， Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group， et al. Timing of initiation of renal-replacement therapy in acute kidney injury[J]. N Engl J Med， 2020， 383（3）： 240–251.

[19] YIMIN H，WENKUI Y，JIALIANG S，et al. Effects of continuous renal replacement therapy on renal inflammatory cytokines during extracorporeal membrane oxygenation in a porcine model[J]. J Cardiothorac Surg， 2013，8： 113.

[20] PAEK J H， PARK S， LEE A， et al. Timing for initiation of sequential continuous renal replacement therapy in patients on extracorporeal membrane oxygenation[J]. Kidney Res Clin Pract， 2018， 37（3）： 239–247.

[21] DEATRICK K B， MAZZEFFI M A， GALVAGNO SM J R， et al. Breathing life back into the kidney-continuous renal replacement therapy and veno-venous extracorporeal membrane oxygenation[J]. ASAIO J， 2021， 67（2）： 208–212.

[22] HANEYA A， DIEZ C， PHILIPP A， et al. Impact of acute kidney injury on outcome in patients with severe acute respiratory failure receiving extracorporeal membrane oxygenation[J]. Crit Care Med， 2015， 43（9）： 1898–1906.

[23] LI C， WANG H， LIU N， et al. The effect of simultaneous renal replacement therapy on extracorporeal membrane oxygenation support&nbsp;for postcardiotomy patients with cardiogenic shock： A pilot randomized controlled trial[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth， 2019， 33（11）： 3063–3072.

[24] MITRA S， LING R R， TAN C S， et al. Concurrent use of renal replacement therapy during extracorporeal membrane oxygenation support： A systematic review and Meta-analysis[J]. J Clin Med， 2021， 10（2）： 241.

[25] BRIDGES B C， DHAR A， RAMANATHAN K， et al. Extracorporeal life support organization guidelines for fluid overload， acute kidney injury， and electrolyte management[J]. ASAIO J， 2022， 68（5）： 611–618.

（收稿日期：2023–07–11）

（修回日期：2024–01–17）