萘莫司他对血液透析高危出血倾向患者的治疗效果研究

胡雪峰，刘志刚，李 鹏，王晓婷，车 悦，孙 鑫

（1. 哈尔滨二四二医院检验科，哈尔滨 150066；2. 哈尔滨二四二医院肾内科，哈尔滨 150066；3. 哈尔滨二四二医院麻醉科，哈尔滨 150066）

血液透析是临床治疗终末期肾脏疾病患者最重要的替代疗法之一，在血液透析过程中抗凝对于维持血管通路通畅和血液在透析器中的流动状态具有重要意义[1]。肝素是临床最常用的抗凝剂之一，但对于部分血液透析高危出血倾向患者，使用系统性抗凝剂通常会导致患者出血的风险增加，而通常采用使用生理盐水冲洗透析管路及无肝素抗凝透析以减少透析过程中凝血，但此种方法通常会引起管路及透析器严重凝血，使得患者透析过程中血液丢失增加或透析提前终止，导致患者透析不充分[2]。萘莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有较好的抗凝作用，但其半衰期短，仅8 min 左右，且是通过体外管路给药，主要用于透析过程中外循环，部分药物进入机体后，浓度比较管路中下降20 倍左右，因此对患者机体凝血功能基本没有太大影响[3]，目前关于其在血液透析高危出血倾向患者抗凝应用中的效果尚未明确。基于此，本研究分别采用萘莫司他和无肝素抗凝法对血液透析高危出血倾向患者进行抗凝治疗，研究两者对患者凝血功能、透析充分性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2021 年5 月-2023 年3 月哈尔滨二四二医院收治的血液透析高危出血倾向患者112 例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各56 例。对照组中男26 例，女30 例；年龄52 ～67岁，平均（59.73±3.02）岁；体质量指数（BMI）18 ～23 kg·m-2，平均（20.14±0.66） kg·m-2；原发病：慢性肾小球肾炎21 例，糖尿病肾病17 例，高血压肾损害11 例，其他7 例；高危出血风险原因：创伤性出血29例，内科性出血27例。观察组中男24例，女32 例；年龄51 ～67 岁，平均（60.41±3.33）岁；BMI 18 ～23 kg·m-2，平均（20.33±0.72） kg·m-2；原发病：慢性肾小球肾炎23 例，糖尿病肾病16 例，高血压肾损害10 例，其他7 例；高危出血风险原因：创伤性出血31 例，内科性出血25 例。2 组的性别、年龄、BMI、原发病、高危出血风险原因等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。本研究获本院医学伦理委员会审核批准（伦理批号：1w-2023001）。

1.2 纳入、排除、脱落与剔除标准

1）纳入标准：符合血液透析相关指征[4]，且透析时间≥3 个月者；无精神障碍、语言障碍、听力障碍，能配合完成相关治疗和检查者；机体存在明显凝血功能障碍者；对本研究知情同意者等。2）排除标准：严重低血压或不可逆的低氧血症者；合并恶性肿瘤疾病者，在接受本研究前1 周进行枸橼酸药物治疗者；机体存在代谢性碱中毒、代谢性酸中毒者；合并血友病者；长期进行华法林抗凝治疗者等。3）脱落与剔除标准：医师判定不适合参与本研究者。

1.3 治疗方法

所有患者透析期间均进行抗凝治疗，所采用的透析器均为上海佩尼医疗科技发展有限公司提供的14LF 透析器其中对照组进行无肝素抗凝，透析前以肝素（北制药华坤河北生物技术有限公司，国药准字H20153264，2 mL：12 500 单位）浓度为6 250 IU·L-1的生理盐水冲洗浸泡透析器及管路30 min，后在透析期间每隔30 min 采用无肝素生理盐水冲洗透析器1 次。

观察组采用萘莫司他（江苏杜瑞制药有限公司，国药准字H20203508，50 mg）抗凝，萘莫司他100 ～200 mg 加10 mL 5%葡萄糖溶液溶解，后取10 mg 对应的溶解液加入生理盐水中预冲管路，剩余90 ～190 mg，按照22.5 ～47.5 mg·h-1的速度于动脉端加入管路至透析结束。2 组均观察至透析完成。

1.4 观察指标

1.4.1 透析情况 统计2 组血滤器使用时间及抗凝情况、静脉壶凝血情况。1）抗凝情况判断依据[5]为：无凝血或数条纤维凝血为0 级；＜10%纤维凝血或成束纤维凝血为1 级；＜50%纤维凝血或严重凝血为2 级；≥50%纤维凝血、静脉压明显增高或需要更换透析器为3 级。2）静脉壶凝血情况判断依据[6]：无凝血为0 级；气血结合处少许血液沉着为1 级；小血块或少许凝血为2级；大血块或明显凝血为3级。抗凝有效率或静脉壶抗凝有效率均为0 ～2 级患者所占百分比。

1.4.2 电解质及营养指标 抽取患者外周血3 mL，采用罗氏702 全自动生化仪及其配套试剂对两组透析前后血液钠离子、钾离子、白蛋白水平进行检测，采用希斯美康XN100 血球仪及其配套试剂检测患者血红蛋白水平。

1.4.3 凝血功能 使用希斯美康CS5100 全自动血凝仪于透析前后对2 组血清D-二聚体（D-D）水平及部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）进行统计，采用希斯美康XN100 血球仪及其配套试剂对2 组血小板水平进行检测。

1.4.4 肾功能及透析充分性 采用罗氏702 全自动生化仪及其配套试剂于透析前后对患者血清血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平进行检测，试剂盒由罗氏诊断公司提供，血清制备方法为：抽取5 mL 患者清晨静脉血离心（3 500 r·min-1，10 min）收集血清。采用尿素清除率（KT/V）于透析后对2 组透析充分性进行评估，KT/V = In（C1-C2）-In（R-0.008×t + 4-3.5×R），其中C1 为血液透析前尿素浓度，C2 为血液透析后尿素浓度，R 为体质量，t 为透析时间，W 为超滤量。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析。计量资料：符合正态分布（K-S 法检验），独立样本t检验（组间）或配对t检验（组内）比较，以均数±标准差（±s）表示；计数资料：χ2检验比较，以例（%）表示。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组透析情况比较

见表1。

2.2 2 组透析前后电解质及营养指标比较

见表2。

表2 2 组透析前后电解质及营养指标比较（±s ，n = 56）

表2 2 组透析前后电解质及营养指标比较（±s ，n = 56）

注：与对照组比较，# P ＜0.05；与透析前比较，△P ＜0.05

组别时间钠离子/（mmol·L-1）钾离子/（mmol·L-1）血红蛋白/（g·L-1）白蛋白/（g·L-1）观察组 透析前140.62±5.736.44±1.7493.77±17.0436.41±8.52透析后149.30±4.96#△3.98±1.22#△88.55±15.3334.71±7.39对照组 透析前140.27±5.386.12±1.6992.92±15.4936.48±8.55透析后144.03±4.72△5.04±1.36△89.67±14.3034.96±7.69

2.3 2 组透析前后凝血功能比较

见表3。

表3 2 组透析前后凝血功能比较（±s ，n = 56）

表3 2 组透析前后凝血功能比较（±s ，n = 56）

注：与对照组比较，# P ＜0.05；与透析前比较，△P ＜0.05

组别时间血小板/（×109·L-1）D-D/（mg·L-1）APTT/sPT/s观察组 透析前183.42±41.320.11±0.0429.75±3.0612.86±2.48透析后184.02±43.27#0.13±0.06#39.86±4.98#△16.40±3.35#△对照组 透析前181.63±39.470.12±0.0529.88±3.1112.98±2.53透析后155.28±37.58△0.20±0.09△30.47±4.3713.52±2.86

2.4 2 组透析前后肾功能及透析充分性比较

见表4。

表4 2 组透析前后肾功能及透析充分性比较（±s，n = 56）

表4 2 组透析前后肾功能及透析充分性比较（±s，n = 56）

注：与对照组比较，# P ＜0.05；与透析前比较，△P ＜0.05

组别时间Scr/（μmol·L-1）BUN/（mmol·L-1）KT/V观察组透析前 852.17±95.62 30.52±7.06-透析后 247.65±46.51#△ 6.98±1.33#△ 1.22±0.27#对照组透析前 844.98±93.27 30.16±6.73-透析后 315.49±55.03△ 9.88±2.24△ 0.88±0.24

3 讨论

检测患者凝血功能对于评估药物抗凝治疗效果具有重要意义。本研究结果显示，观察组血滤器使用时间长于对照组，静脉壶抗凝有效率高于对照组，同时透析完成后血小板水平高于对照组，血清D-D水平低于对照组，APTT、PT 长于对照组，说明与无肝素抗凝相比，采用萘莫司他抗凝可有效改善血液透析高危出血倾向患者机体凝血功能，提高抗凝效果，延长血滤器使用时间。原因在于，萘莫司他对发挥凝血功能的各种酶和细胞因子，如纤维蛋白溶酶、凝血酶、激肽释放酶、胰蛋白酶及凝血因子Ⅻa、Xa、补体系统C1r、C1s 等均具有较好的抑制作用，因此可有效发挥其抗凝血作用[7]；另外，萘莫司他半衰期短，主要用于体外循环，药物进入体内循环后，单位时间内药物浓度较体外下降约20 倍左右，因此在发挥透析过程中抗凝血效果的同时，不会对机体凝血功能产生影响，安全性良好[8]。

血液透析过程中抗凝对于维持患者血液透析的顺利进行，提高透析充分度具有重要意义[9]。本研究结果显示，观察组血清钠离子水平、KT/V 高于对照组高于对照组，血清钾离子、Scr、BUN 水平低于对照组，说明与无肝素抗凝相比，采用萘莫司他抗凝可有效调节血液透析高危出血倾向患者电解质水平，提高透析充分性，促进Scr、BUN 等代谢产物水平降低。原因在于，萘莫司他用于血液透析患者体外循环抗凝，其对凝血酶和相关凝血因子的抑制效果显著，可有效抑制血液透析过程中凝固，提高血液透析有效率，延长血滤器使用时间，对代谢废物、炎性因子等物质的清除率更高，因此使得血液透析更加充分，有效改善患者透析状况[10]。

综上所述，与无肝素抗凝相比，采用萘莫司他对血液透析高危出血倾向患者进行抗凝治疗，可有效改善患者透析情况，调节电解质水平及凝血功能，提高患者透析充分性，具有较好的应用效果，同时不会对营养状态产生较大影响，值得在临床推广。