体外循环二氧化碳清除技术的临床应用

胡 臻 综述 龚德华 审校

体外循环生命支持治疗(ECLS)以体外循环膜肺气体交换为基础,在危重患者心肺功能衰竭、生命难以延续的阶段提供对循环、肺功能的支持,以等待机体自身功能的恢复、改善或器官移植[1],是目前危重症领域最重要的进展之一。ECLS的核心是通过体外循环血液气体交换增加血氧,降低二氧化碳(CO2)。由于血液携氧能力低,要满足机体氧供需求,除体外膜气体交换器(膜肺)有足够交换面积及效率外,还需足够的体外循环血流量,一般接近于机体心排量,即4～6 L/min。因此以供氧为目的的体外膜氧合(ECMO)需专门机器设备,技术门槛高,治疗风险及并发症高,限制了其临床广泛应用[2-3]。对于CO2清除而言,由于血液携带CO2能力高,清除足量的CO2所需体外循环血流量低,因此体外循环CO2清除治疗(ECCO2R)逐步应用于临床。相对于ECMO,ECCO2R血流量要求低,可借助连续性肾脏替代治疗(CRRT)机器,体外循环风险及治疗并发症低,临床医生护士技术熟悉度高,在临床使用也日益增多。本文拟对ECCO2R技术的临床应用最新进展作一简述。

血液气体交换基本原理

血液中O2主要与血红蛋白(Hb)结合,极少为溶解部分,动脉血中O2含量(CaO2) 可大致根据以下公式计算:

CaO2=(Hb×SaO2×1.39)+PO2×0.031

Hb:血红蛋白(g/L);SaO2:血氧饱和度(%);PO2:血氧分压(mmHg)。当血液经过膜肺时,血液PO2增加,SaO2增加;当StO2提高30%时,假设Hb为100 g/L,氧含量可增加 41 mL/L。要达到静息状态下的最低需氧量(250 mL/min),经过膜肺的血液量需达到6 L/min。

CO2溶解于血液后与水生成H2CO3,后者离解为H+及HCO3-,可简略表达为:

生理情况下,pK值为6.09,pH值为7.4,上述公式意味着血液溶解的CO2量([CO2],mL/L)的变化,通过生成HCO3-方式使血液实质CO2含量变化幅度增加近20倍。[CO2]可通过血液PCO2计算:[CO2]=0.67×PCO2

因此,血液中CO2总量(TCO2)随PCO2变化而变化的值ΔTCO2(mL/L)可通过下式计算:

ΔTCO2=0.67×ΔPCO2×(10(pH-pK)+1)=14.34×ΔPCO2

当膜肺使血液中PCO2下降达20 mmHg时,体外循环血流量1 L/min即可清除机体静息CO2产生量(250 mL/min)。

需注意的是,上述公式只是粗略计算,辅助理解在体外循环气体交换过程中决定O2供给及CO2清除的主要因素[4]。在ECMO治疗中,决定氧供给量的是体外循环血流量及膜肺面积,满足氧供给条件下的血流量及膜肺面积,对于CO2而言具有很大冗余,为避免过度清除,可降低膜肺气体流量来降低清除效率;而在ECCO2R中,由于CO2清除效率较高,只需较低体外循环血流及膜肺面积,为达到最大CO2清除效率,可提高气体流量[2,4]。

ECCO2R改善肺功能的机制

ECCO2R直接作用为清除CO2,亦可间接地改善肺的氧合功能。首先它可提供一部分O2,占机体需要量的10%左右。更重要的是,可使临床的机械通气策略更多照顾到肺保护而毋须顾忌CO2潴留。在肺的气体交换过程中,O2的交换更多决定于血液/气体交换面积,而CO2的交换则决定于潮气量。在气体交换功能障碍的肺部,肺泡塌陷、不张及小气道阻塞会导致交换面积的下降。为促进肺功能恢复,减少机械通气相关肺损伤,目前临床提出了保护性机械通气策略[5],其核心是提供合适的呼气末正压(PEEP),促进塌陷的肺泡逐渐复开并维持复张状态;同时延长呼气时间,避免进气易出气难导致过度扩张及破裂。其结果是肺在呼气末并未排空,如此时仍将标准潮气量的气体压入肺部,必然导致肺过度扩张,气道压力上升,气压伤风险增大。因此配合保护性肺通气策略需降低潮气量,保证气道平台压及峰压不致过高,但其代价是CO2潴留,并为此提出了“容许性高碳酸血症”的概念[6]。但在合并脑部病变的患者中,高碳酸血症是不能接受的代价。此时应用ECCO2R可避免高碳酸血症,大大减少保护性肺通气策略应用的顾忌,甚至可进一步降低潮气量。

ECCO2R清除CO2,降低肺动脉血CO2分压(PaCO2)也可能被动促进气体进入肺泡。在高PCO2情况下,血液吸收肺泡中O2,释放CO2,肺泡气压大致不变,当通过ECCO2R降低血液PCO2情况下,肺泡释放CO2减少,肺泡气压降低,会促使更多气体进入肺泡。

ECCO2R的临床应用

技术要求动物实验及临床研究观察到,ECCO2R中CO2清除效率(VCO2)主要影响因素为血流量(Fb)及进入膜肺前血液PCO2,在流量相当情况下,膜肺面积增加一倍,CO2清除并无提高[7]。

ECCO2R的目的是辅助通气,而非完全替代,清除效率要求一般不高于100 mL/min。临床使用的交换器膜面积一般<1 m2。血流量在300～500 mL/min。血管通路普遍采用中心静脉导管(静脉-静脉),导管管径一般13～18 Fr。体外循环驱动泵有蠕动泵、离心泵。有相当部分采用CRRT机器作为治疗平台,特别是合并急性肾损伤(AKI)需行CRRT患者[8]。

交换器寿命为24～48 h,抗凝由于其血流量高,体外循环枸橼酸抗凝需输入的枸橼酸量大,可能并不合适,目前文献报道最多为系统性肝素抗凝。首剂80 IU/kg,追加量一般在500～1 000 IU/h[9]。使活化部分凝血活酶时间(APTT)较基线延长1.5～2倍或保持在45～60 s;或者要求活化凝血时间(ACT)保持在160～220 s[10]。

与CRRT联合时,交换器位置可在滤器前或后,前者清除效率高,但交换器需承受较高静水压。CRRT模式可选择单一透析或滤过,由于抗凝难度增加,滤过模式建议前稀释法,如果交换器置于滤器前,置换液可在交换器前输入,降低其凝血风险。

图1 ECCO2R联合CRRT治疗示意图ECCO2R:体外循环二氧化碳清除;CRRT:连续性肾脏替代治疗;CO2:二氧化碳

疗效评价ECCO2R治疗效果评价内容包括:(1)交换器的CO2清除能力:即单位时间清除的CO2量。一般文献报道在40～80 mL/min。(2)临床指标:PaCO2下降绝对值及下降率,PaCO2达到靶目标值与否[11],以及肺功能指标的变化[12]。(3)临床预后:最重要指标为90 d生存率及出院生存率,以及依赖机械通气时间、摆脱机械通气比例等。

对于临床研究,不同评价指标对应着样本量、研究成本及研究周期的极大差异。因此选择合适的评价指标非常重要。评估某个ECCO2R产品的效能,宜选择CO2清除能力指标及安全性指标,而评估ECCO2R治疗方法是否有效,则需选择临床及预后指标。

临床应用

2021年的一项多中心随机研究,412例低氧血症性急性呼吸衰竭接受机械通气的患者,随机接受更低潮气量+ECCO2R至少48 h或标准低潮气量治疗,主要终点为90 d全因死亡率。两组潮气量相差2.4～2.9 mL/kg,90 d死亡率ECCO2R组为41.5%,对照组39.5%(P>0.05)。ECCO2R组患者非呼吸机天数更短(相差-2.1 d,P=0.02);严重副作用发生率更高(ECCO2R组31%vs对照组9%),包括颅内出血(4.5%vs0),其他部位出血(3.0%vs0.5%)[17]。

显然现有的临床证据并未显示出ECCO2R改善预后的益处,其可能原因:需进一步筛选ECCO2R可能获益的人群,如无法耐受标准低潮气量的患者使之能实现标准的肺保护性通气,而不是选择能适应标准低潮气量的患者,采用ECCO2R以进一步降低潮气量;在现有低潮气量肺保护性通气下,进一步降低潮气量所带来的通气指标变化可能并不足以转化为临床的改善; ECCO2R并发症较高,特别是出凝血并发症会部分抵消可能的获益。

2020年的一项队列研究为ECCO2R应用于ARDS提供了另一种可能,该研究报道了10例达到ECMO治疗标准的患者,先采用ECCO2R治疗,3 h内患者氧合指数(PaO2/FiO2),PaCO2及pH显著改善,3例临床改善无需ECMO, 24 h后仅1例仍需ECMO治疗[18]。如果说以往研究更多关注ECCO2R应用于ARDS病情相对不那么严重的患者实现超保护通气,而该研究则提示ECCO2R可用于最严重患者以避免ECMO的使用。

慢性阻塞性肺部疾病(COPD) COPD急性加重后可出现急性通气功能障碍危及生命。无创机械通气(NIMV)可极大缓解病情[19]。但有5%～20%患者存在NIMV禁忌证或NIMV后无法改善仍需有创性机械通气(IMV),而采用IMV后的患者住院死亡率可达30%[20]。急性加重的COPD患者危及生命的重要指标是血液PCO2急剧升高,采用ECCO2R清除CO2可能有助于部分无法接受NIMV或NIMV无效患者避免IMV或已接受IMV患者尽早摆脱IMV。

关于这方面多为病例报道。2017年的一项综述,纳入了3项病例对照研究,结果显示避免了93%的气管插管,但其他预后指标并无差异[21]。2016年的一项多中心前瞻性病例对照研究,干预组25例患者为NIMV后仍存在呼吸性酸中毒达到气管插管标准后采用ECCO2R治疗,对照组25例为同期NIMV失败后接受IMV患者,结果显示干预组56%患者避免了IMV,但预后指标两者无差异,且ECCO2R组44%患者出现并发症,主要包括出血并发症(36%)[22]。

ECCO2R另一可能作用是使已接受IMV患者摆脱IMV。从机制上来说,ECCO2R可降低高碳酸血症对机体的刺激及呼吸做功,降低呼吸频率,延长呼气时间,避免肺泡过度扩张[23]。一项早年的前瞻队列研究报道5例COPD急性加重已采用IMV的患者接受ECCO2R治疗,72 h内都拔除气管插管,4例患者出院存活,1例接受肺移植[24]。另一项队列研究观察三组患者,分别为NIMV效果不佳极可能气管插管患者7例,依赖NIMV无法脱机患者2例,依赖IMV脱机失败患者11例。在ECCO2R治疗后,第1组都避免了气管插管,第2组2例成功摆脱NIMV,第3组3例成功拔管,3例患者呼吸机支持强度降低[25]。同样地,目前还需要更多高质量的RCT研究来证实ECCO2R在这方面的作用。

其他疾病 严重哮喘发作也可能是ECCO2R应用指征之一,目前仅限于病例报道。将ECCO2R作为失代偿性呼吸功能衰竭患者等待肺移植的过渡性治疗也是值得研究的方向。一项回顾性分析报道20例采用ECCO2R过渡等待肺移植的患者,19例(95%)成功接受移植,住院生存率75%[26]。

存在的问题低流量ECCO2R的可行性已得到证实,但当前仍面临较多问题,如寻找到最合适的治疗对象,降低治疗相关的并发症[27],包括出凝血的问题和血管通路相关的并发症等[28]。进一步提高清除效率是重要研究方向,以进一步降低体外循环血流量,降低对血管通路的要求;同时低血流量即可采用CRRT体外循环抗凝的技术如局部枸橼酸抗凝,解决抗凝难题与出血并发症的问题。

膜材料也是当前研究热点,如采用碳酸酐酶涂层以加速CO2转化,从而促进CO2清除[29]。此外,也有研究酸化进入膜肺前血液,促使碳酸氢根转化为CO2从而增加清除量。一项研究输入不同量醋酸,枸橼酸及乳酸酸化膜肺前血液,可使CO2清除率从37.4±3.6增至49.8～52.0 mL/min[30]。另一些探索性研究,采用呼吸性电透析酸化透析液,pH从7.48±0.01降至6.51±0.05后,可使CO2清除率从27±1.7 mL/min增至91.3±1.5 mL/min[31]。另一项动物实验采用离子交换树脂酸化方法,可在血流量200 mL/min情况下的CO2清除量从30±5 mL/min增至145 mL/min[32]。这些研究的意义在于改变以往基于血液进行CO2清除的实践,而是可能基于血液滤过液或透析液进行,即可克服抗凝难题,又降低了对体外循环血流量要求,也就进一步降低了有创性。

小结:ECCO2R能有效清除体内潴留CO2,相较于ECMO而言,以其低创、低技术门槛及低成本的优势,必然引起临床极大兴趣。尽管目前众多的临床研究证实了它清除CO2的效果,还缺乏更多高质量临床实验来证实改善预后的作用,同时治疗并发症偏高,但随着技术的提高及改善,同时今后的研究确定其更适宜的使用指征,其临床使用将会越来越广。