二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的心肾结局

周赛君 综述 于 珮 审校

2型糖尿病(T2DM)患者罹患慢性肾脏病(CKD)的风险较非糖尿病患者高近2倍。全球范围内27.1%～83.6%的糖尿病患者合并CKD[1],CKD可增加T2DM患者的肾脏负担、心血管疾病及死亡风险,也增加了糖尿病的管理难度和复杂性[2]。随着肾功能减退,患者发生药物蓄积、低血糖和药物不良反应风险均会增加。此部分患者中,如何合理选择并规范使用口服降糖药具有重要临床意义。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)是一类新型降糖药,可降低胰高血糖素样肽1(GLP-1)在体内的失活,提高内源性GLP-1的作用强度和时间,发挥降糖作用。DPP-4i在促进胰岛素分泌的同时,抑制胰高血糖素分泌,不增加低血糖风险,对体重影响中性,已被广泛应用于合并CKD的T2DM患者的治疗[3]。本综述基于各DPP-4i的心血管结局研究(CVOT)证据,归纳不同肾功能状态T2DM患者应用DPP-4i的心肾结局,为临床治疗提供参考。

DPP-4i相关大型CVOT概况

4项DPP-4i的大型CVOT分别为利格列汀(CARMELINA)、沙格列汀(SAVOR-TIMI 53)、西格列汀(TECOS)和阿格列汀(EXAMINE),各研究均纳入T2DM合并心血管疾病或心血管风险的高危人群[4-7],及伴估算的肾小球滤过率(eGFR)下降或蛋白尿的CKD患者(表1),其中CARMELINA研究纳入了更高比例(包括晚期)的CKD患者,其中74%患者存在CKD,15.2%患者eGFR<30 mL/(min·1.73m2),41.5%患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)30～300 mg/g,38.5%患者UACR≥300 mg/g[4]。下文主要从eGFR和蛋白尿两个维度,阐述不同肾功能状态的T2DM患者应用DPP-4i的心肾结局。

表1 各DPP-4i相关CVOT的研究设计、入组人群及相关终点

不同eGFR水平患者的心肾安全性随着eGFR下降,患者心血管事件、因心力衰竭住院和心血管死亡风险等均有所升高。与安慰剂相比,各DPP-4i用于不同eGFR范围患者的心血管安全性和因心力衰竭住院风险存在差异。 利格列汀、沙格列汀和西格列汀在不同eGFR亚组中,均未增加主要心血管不良事件(MACE)风险[8-10]。阿格列汀可降低eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)患者的3P-MACE(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)风险,但eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)患者的风险增加(交互作用P=0.014),其中非致死性心肌梗死风险增加48%(HR=1.48, 95%CI 1.07～2.06)(表2)。

利格列汀和西格列汀不增加心力衰竭住院风险[8,10]。而沙格列汀在总体人群和部分eGFR亚组中,显示因心力衰竭住院风险增加[5,9]。在基线无心力衰竭病史的患者中,阿格列汀组因心力衰竭住院患者比例更高(2.2%vs1.3%;HR=1.76,95%CI 1.07～2.90;P=0.026)[11]。但不同eGFR亚组中,阿格列汀与安慰剂的因心力衰竭住院风险无差异。因各亚组未进行进一步分析,因此尚不明确对于不同肾功能分级的无心力衰竭史患者,阿格列汀是否增加心力衰竭风险[12](表2)。

表2 不同肾功能状态患者接受DPP-4i的心血管安全性及心力衰竭结局汇总

仅CARMELINA和SAVOR-TIMI 53两项研究评估了DPP-4i治疗对肾脏“硬终点”的影响,前者将首次出现终末期肾病、因肾病死亡或eGFR自基线持续下降≥40%的复合终点作为研究预设、具统计学检验效力的关键次要终点[4]。后者将死亡、血清肌酐水平倍增或>6.0 mg/dL(530 μmol/L)、开始透析和(或)肾移植的复合终点预设为探索性终点[9]。两项研究分别证实,利格列汀和沙格列汀不增加各eGFR亚组肾脏复合终点的发生风险[8-9](表3)。

除阿格列汀外,3项CVOT均显示DPP-4i能降低尿白蛋白。在T2DM肾病患者中,蛋白尿水平的改善或可降低心血管和肾脏事件风险,较大程度的蛋白尿改善与更好的长期治疗结局相关[13-14]。利格列汀降低蛋白尿进展的作用在各eGFR亚组间保持一致(交互P=0.35)[8]。虽然在MARLINA研究中,利格列汀未显著降低合并CKD的T2DM患者的蛋白尿水平,这可能与治疗期(24周)较短相关[15]。沙格列汀可改善正常/轻微肾损伤和中度肾损伤患者的微量蛋白尿进展,但未改善重度肾损伤患者的蛋白尿进展[9]。西格列汀在不同eGFR亚组患者中降低了UACR水平,但西格列汀组的eGFR水平持续略低于安慰剂组[10](表3)。

表3 不同肾功能状态患者接受DPP-4i的肾脏安全性结果汇总

合并蛋白尿患者的心肾安全性2项CVOT评估了合并不同水平蛋白尿患者接受利格列汀或沙格列汀后的肾脏结局。前者将UACR>2 200 mg/g的状态定义为肾病范围蛋白尿(NRP),研究中9.3%(n=646)的患者基线时伴有NRP,为目前糖尿病合并NRP的最大队列之一[16]。后者按照正常蛋白尿(UACR<30 mg/g),微量蛋白尿(UACR 30～300 mg/g)和大量蛋白尿(UACR>300 mg/g)进行分层[17]。

CARMELINA研究中,无论是否伴有 NRP,利格列汀组的3P-MACE、心血管死亡、全因死亡、全因住院或因心力衰竭住院的风险均与安慰剂组类似(交互P均>0.05)。同样,在肾脏事件方面,利格列汀组和安慰剂组在多项肾脏复合终点方面也无显著差异[16]。SAVOR-TIMI 53研究显示,在基线不同蛋白尿范围的患者中,沙格列汀组蛋白尿改善的患者比例高于安慰剂组,但两组患者eGFR下降幅度相似[17]。

由前述CVOT亚组分析可见,除沙格列汀潜在增加因心力衰竭住院风险,阿格列汀潜在增加CKD 3期及以上患者的3P-MACE风险外,DPP-4i具有良好的心血管安全性。肾脏“硬终点”评估结果显示,利格列汀和沙格列汀不增加肾脏复合终点风险,尤其在利格列汀的CARMELINA研究入组了各种程度肾损伤包括严重肾损伤患者的情况下仍是如此[8]。值得指出的是,利格列汀主要通过肝肠系统清除,是目前唯一一个在各种肾功能水平的患者,甚至是终末期肾病患者中也无需调整剂量及肾脏相关监测的DPP-4i[18];其他DPP-4i主要经肾脏排泄,随肾脏疾病进展需调整药物剂量或停药[19]。

DPP-4i用于肾功能不全患者的潜在获益和机制

多项CVOT显示DPP-4i有降低蛋白尿排泄的作用,此获益可能独立于降糖作用之外[20]。炎症、氧化应激、纤维化在糖尿病肾病发展中发挥了重要作用,一些基础研究也证实DPP-4i可参与调控上述过程以实现肾脏保护作用,DPP-4i可通过调节GLP-1减少活性氧,并提高超氧化物歧化酶的活性抗炎抗氧化应激;通过抑制肾脏中的DPP-4活性、调控上皮/内皮-间质转化过程等机制阻止肾纤维化;还可改善足细胞完整性,阻止足细胞损伤[20-26]。

小结:T2DM常合并CKD,选择治疗药物时需考虑药物的肾脏获益、代谢和排泄途径、低血糖风险等。DPP-4i是T2DM合并CKD患者的治疗选择之一,且部分药物研究显示有潜在的肾脏获益。DPP-4i同类药物之间的疗效相似,但相关CVOT在入组CKD患者占比、肾功能损伤严重程度及心肾结局方面存在一定差异。其中,利格列汀具有肾脏排泄率低、低血糖风险低、无需根据肾功能状态进行剂量调整及肾脏相关监测的独特优势,且具长期心肾安全性。

致谢:感谢Nucleus Global(Shanghai)提供的医学编辑及润色协助。