甲状腺功能减退相关肾损伤患者的临床病理特征及预后

涂远茂 胡 秀 徐 峰 刘 霞 程 震

甲状腺激素是调节人体生理功能的重要激素,其合成和分泌减少或组织作用减弱可导致全身代谢减低综合征称为甲状腺功能减退(hypothyroidism,简称甲减)。既往研究发现,甲减可导致血清肌酐(SCr)水平升高,其中部分患者同时合并横纹肌溶解[1-3],而给予甲状腺激素替代治疗(THRT)后SCr水平几乎都可以恢复[4],这种情况被认为是甲减相关肾损伤(HRRI)。HRRI因其临床特征不明显常被延误诊治。目前HRRI的研究仅见于零星的病例报告[5-9],肾活检病理资料罕见[10]。为进一步探究其临床病理特点,我们回顾性分析了国家肾脏疾病临床医学研究中心该类患者的临床病理资料,以期提高临床医师对此的诊治水平。

对象和方法

研究对象本研究为回顾性病例系列研究,选取2009年1月至2020年12月在东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心行肾活检并诊断为HRRI的患者。入选标准:(1)临床表现有SCr升高,符合急性肾损伤(AKI)诊断标准[11];(2)符合甲减诊断标准[12],原发性甲减促甲状腺激素(TSH)>4.8 mIU/L、游离T4(FT4)≤9 pmol/L;(3)无肾脏疾病史及遗传性肾病家族史。排除标准:(1)合并慢性感染、恶性肿瘤、心功能不全、肝硬化、恶性高血压等基础疾病;(2)合并横纹肌溶解综合征;(3)合并其他免疫介导的肾脏损害:IgA肾病、膜性肾病、微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎等[2];(4)有其他明确的肾功能损害的病因。本研究经东部战区总医院伦理委员会批准(批准文号2017NZKY-022-01)。

研究方法调阅电子医疗记录,收集患者的临床资料、实验室检查指标和肾活检病理资料。临床资料包括肾活检时的人口学特征(性别、年龄)、就诊主诉、疾病病程(甲状腺疾病、肾脏损害)、伴发疾病。基线实验室指标(肾活检前后2周)包括血常规、血生化(肝肾功能、肌酶、血脂)、24 h尿蛋白定量、尿沉渣红细胞计数、禁饮13 h尿渗量、肾小管功能指标、甲状腺功能(以下称甲功)。随访过程中治疗用药、肾功能指标变化情况。所有病例肾活检病理常规行光镜、免疫荧光及电镜检查。根据光镜肾小球、小管、间质及血管慢性病变进行评分分级,分为轻微、轻度 、中度和重度[13]。

相关定义肾损害病程:发现肾功能损伤至肾活检的时间。甲减病程:确诊甲减至肾活检的时间。甲状腺功能恢复:血清FT4水平恢复至正常参考范围。肾功能改善定义为估算的肾小球滤过率(eGFR)较基线值升高超过30%；肾功能恶化定义为eGFR较基线值下降超过30%,介于两者之间定义为肾功能稳定。采用基于SCr的CKD-EPI公式计算eGFR。

统计学方法采用《SPSS 26.0》统计软件处理。计量资料中服从正态分布的变量以均数±标准差表示,非正态分布连续变量以中位数(四分位数)表示;计数资料以百分数表示。应用Kaplan-Meier生存曲线分析预后情况。

结 果

基线临床特征共纳入18例患者(图1),其中男性17例(94.4%),肾活检时年龄40.4±10.9岁,肾损害中位病程1.2月。13例(72.2%)患者因水肿就诊,为眼睑或下肢轻度水肿;5例因检验指标异常就诊,4例(22.2%)为SCr升高。8例(44.4%)合并肥胖症,其中4例肥胖病史>10年;5例(27.8%)合并高血压。11例(61.1%)患者发现肾脏损害完善检查才诊断甲减(表1)。

图1 本研究病例筛选流程图

表1 本组18例患者基线临床特征

基线实验室指标患者肾活检时SCr为140.6±18.6 μmol/L,eGFR为 54.2±12.0 mL/(min·1.73m2),而血清胱抑素C(Cys C)为 0.93±0.12 mg/dL,其中仅1例(5.6%)高于正常上限值(ULN)。总胆固醇和三酰甘油水平分别有14例(77.8%)和11例(61.1%)高于ULN;谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平均有14例(77.8%)高于ULN。肌酸激酶的升高均小于5倍ULN。尿蛋白和尿红细胞基本为阴性,仅1例严重肥胖患者存在中等量蛋白尿(1.58 g/d),肾小管损伤指标尿视黄醇结合蛋白(RBP)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)均在正常范围。TSH均明显升高,其中14例TSH>100 mIU/L;16例伴抗甲状腺过氧化物酶抗体升高(表2)。

表2 本组18例患者基线实验室指标

肾脏病理特点8例(44.4%)见肾小球体积增大,这些患者均合并肥胖症和(或)高血压。9例(45%)报告有轻度急性肾小管间质病变,其余报告轻微/无急性病变,18例患者病理慢性病变分级均为轻微/轻度。1例患者无电镜组织标本,其余17例均观察到足细胞足突融合,除1例融合比例50%,其余均<30%,9例(52.9%)见足细胞胞质空泡形成,3例(17.6%)见节段足细胞剥脱。基膜增厚和偏薄均可见,但弥漫或节段的增厚更常见。内皮病变以轻度细胞增生和内皮下间隙疏松为主(表3)。

表3 本组17例患者肾活检病理指标[n(%)]

治疗及预后所有患者接受THRT(左甲状腺素钠片25～100 μg/d)。中位随访9月,肾功能均有改善,eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)且均较基线升高>30%;SCr最大降幅平均53.9±18.6 μmol/L,eGFR最大升幅平均40.8±14.7 mL/(min·1.73 m2) (表4)。THRT后观察到肾功能改善的中位时间是2.7个月,甲功恢复中位时间为4.0月。

表4 本组18例患者治疗和随访情况

讨 论

甲状腺激素(TH)与肾脏发育和功能维持密切相关,可直接影响胎儿肾脏生长发育、成人肾脏血流动力学、肾小球滤过率(GFR)变化及水钠平衡,甲功变化常伴随着肾功能的显著改变[2-3]。目前缺乏关于HRRI的大宗研究,其确切的流行病学尚不清楚。一项大样本横断面研究显示[14],与甲功正常人群相比,亚临床甲减和临床甲减患者eGFR更低。此外,女性、青年(20～49岁)在甲减时,eGFR下降的风险更高。本组患者平均年龄40.4岁,多为青年,但以男性为主。

严重的甲减可导致横纹肌溶解进而出现AKI[15-17],因临床症状突出更容易诊断。不伴横纹肌溶解的HRRI,因其临床症状不典型常被忽略,目前仅见少数病例报告[5-9]。本组患者72.2%因眼睑或双下肢水肿首诊,22.2%因体检发现SCr升高首诊,61.1%发现肾脏损害后才明确甲减诊断。大多缺少甲减典型的黏液水肿、乏力、怕冷的临床表现,确切病史不清楚。且患者不伴尿蛋白、镜下血尿,肾小管损伤指标NAG、RBP均正常,血钾、钠、氯等电解质水平,无肾小球滤过屏障破坏及肾小管显著损伤的临床特征。显示此类肾脏损伤起病隐匿、症状不典型,病因容易被忽视。

本组患者以SCr轻度升高(SCr均<176.8 μmol/L)为表现,但仅1例(5.6%)Cys C水平略高于ULN。文献报道的HRRI病例SCr升高水平在135.3～628.5 μmol/L[5-9],但均未关注Cys C水平变化。甲减可通过多种机制直接或间接影响GFR,导致SCr升高[18-20];同时由于基础代谢率下降Cys C生成减少,可能导致其血清水平不升[21-22]。Cys C水平升高对于AKI的诊断有较好的敏感性和特异性,在多种情况下较SCr更敏感[23]。本组AKI患者有SCr水平升高,但Cys C水平并未先于或同步于SCr水平升高。这是此类患者的一个重要特点。

甲减可影响全身各个系统功能,包括消化系统和肌肉代谢[2]。本组患者血脂升高明显,14例(77.8%)总胆固醇和11例(61.1%)三酰甘油水平升高,其中有5例合并肥胖。所有患者血清肌酸激酶水平均升高,但都小于5倍ULN,且不伴明显肌肉酸痛表现,不符合横纹肌溶解诊断。本组患者谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高也比较常见。高脂血症、肌酸激酶和转氨酶升高可作为HRRT的诊断线索。

目前关于HRRI的肾活检病理资料非常罕见[6]。本组患者病理光镜肾小球病变轻微,绝大部分仅见轻度系膜增生,球性硬化的比例与患者年龄也基本相符;半数患者报告有轻度肾小管间质急性病变。肾脏慢性病分级均为轻微-轻度。有8例患者肾小球体积增大,但这些患者均合并肥胖,考虑与肾小球长期高灌注相关。所有患者免疫荧光均阴性。17例行电镜检查,其中12例有肾小球基膜增厚,以节段性增厚为主;所有病例足细胞均可见足突融合(融合范围<30%),11例足细胞存在吞噬性溶酶体;12例存在节段内皮病变,包括细胞增生和内皮下间隙疏松。这与Connor等[6]及1967年Salomon[10]报道的甲减患者肾组织病理改变特征类似。HRRI患者的肾组织病变轻微,缺少鲜明特征。

治疗方面,有研究报道甲减患者经过THRT肾功能得到改善。早在20年前就有学者通过放射性示踪的方法,发现临床甲减患者接受THRT至甲功恢复正常后,循环血容量、有效肾血浆流量和肾小球滤过率都明显改善[24]。此后,陆续有研究发表了类似的结果[25-28]。Salomon等[10]的研究中有2例THRT甲功正常后进行了重复肾活检,观察到肾小球基膜增厚减轻、肾小球固有细胞内含物质减少,推测THRT可逆转甲减相关肾脏损害。本组患者接受THRT后肾功能均得到改善,肾功能改善的中位时间为2.7月,而甲功恢复正常的中位时间4.0月,肾功能改善早于甲功恢复正常。

基于以上发现,建议对尿检阴性的肾功能异常患者常规进行甲功评估,以明确是否存在HRRI;对于高度怀疑单纯HRRI患者,可先予THRT,根据肾功能恢复情况再决定是否行肾活检进一步明确诊断。

本研究尚存在一些不足,首先作为单中心回顾性研究,样本量较少,存在选择偏移;其次采用基于单次SCr计算的 eGFR,与真实肾功能可能存在差异。

小结:HRRI以SCr升高为主要表现,Cys C水平无同步升高,尿检结果基本正常;病理示肾脏病变轻微,以轻度急性肾小管间质病变为主;THRT能有效改善肾功能。HRRI临床表现不典型,易导致漏诊、误诊;对AKI患者需要完善甲功筛查。高度疑诊HRRI时,可先行THRT再评估是否行肾活检。