基于关联规则和熵聚类的针灸治疗子宫肌瘤选穴规律研究

勾明会，杨会生，刘思雨，丰逸轩，房翳恭

(中国中医科学院针灸研究所，北京 100700)

子宫肌瘤(Uterine leiomyoma，UL)又称子宫平滑肌瘤，是目前最常见的一种激素依赖型女性生殖系统良性肿瘤[1]。30岁以上女性患病率约20%，围绝经期女性患病率约为70%～80%，临床以痛经、下腹部包块、腹部压迫感、阴道出血、月经过多、反复妊娠失败以及不孕为主要表现，少数患者会发生恶变[2-4]。现代医学对于子宫肌瘤的治疗以手术、药物治疗为主，尽管手术治疗快速有效，但是对于卵巢内分泌功能有一定影响，不利于患者的生育需求[5]。西药主要采用抗雌孕激素药物以减缓肌瘤生长速度，但存在停药后复发及子宫内膜增生等风险[6-7]。因此，寻找一种安全有效且副作用较少的治疗方法具有重要意义。近年来，越来越多的电针、艾灸等方法应用于妇科肿瘤的治疗中。据报道[8]，针灸对于子宫肌瘤的治疗有显著效果，尤其适用于肌瘤较小伴有生育要求的患者或肌瘤术后反复生长的患者。相关研究[9-10]发现针刺穴位后可通过神经传导在一定程度上调节雌激素含量，从而控制肌瘤生长，使之萎缩甚至消失。Meta研究[11]显示，针刺联合中药临床效果优于单纯西药或中药，不仅能够有效减小子宫肌瘤体积，且可以降低患者在治疗过程中不良反应的发生率。既往临床研究子宫肌瘤取穴处方纷繁复杂，难以为实验研究和临床工作的开展提供可靠的取穴依据，在一定程度上影响推广。而针灸处方是影响针灸疗效的重要因素之一，其中针灸干预手段、腧穴选择与配伍等是针灸处方的核心内容[12]。目前，针对针灸治疗处方的规律分析和数据挖掘研究较少，通过数据挖掘可从大量临床研究数据中探索出治疗本病的规律，为临床针灸方案的制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索自建库起至2021年4月30日中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wan fang)、VIP、PubMed、Embase以及Cochrane公开收录发表的针灸治疗子宫肌瘤的临床研究文献。中文检索词为“子宫肌瘤”“子宫平滑肌瘤”“子宫纤维瘤”“癥瘕”“针刺”“针灸”“电针”“温针灸”“穴位注射”“灸法”“艾灸”“温针灸”“穴位埋线”；英文文献以“uterine leiomyoma”“hysteromyoma”“metrofibroma”“acupuncture”“electropuncture”“needle”“UL”“UF”“electric acupuncture”“ warm needling”“ acusector”为搜索词。采用主题词或关键词检索,并用 AND、OR及NOT连接词构建逻辑检索式。

1.2 文献纳入标准

①研究类型：临床研究；②研究对象为诊断明确的子宫肌瘤/子宫纤维瘤/子宫平滑肌瘤患者；③干预措施：治疗组以针灸或针刺为主要干预手段，以体穴为穴位刺激点，可以合并其他中西医治疗方法；④具有明确的针灸穴位组成。

1.3 文献排除标准

①非临床研究文献，包括但不限于动物实验类、综述类及Meta分析类文章、会议论文、学位论文与个案验案报道类文献；②运用腕踝针、腹针、耳针与皮肤针等治疗子宫肌瘤的文献；③重复发表的文献取1篇；④纳入病例数<20例的文献。

1.4 数据规范化处理

纳入的临床文献中，涉及的处方信息包括腧穴名称、穴位归经，均参照国家标准《腧穴名称与定位》(GB/T 12346-2006)[13]进行统一规范。

1.5 数据筛选及资料提取

按照以上标准共纳入有效文献75篇，其中18篇文献涉及多个证型的辨证取穴，按照“1组主穴+1组配穴=1首处方”的形式提取44首针灸处方，加上57篇文献中获取的57首针灸处方，共计101首针灸处方。两名研究者将规范化处理后的数据录入中医传承辅助系统(V2.5)，运用TCMISS V2.5 软件获取腧穴频次，运用Apriori算法获取针刺治疗子宫肌瘤的强关联规则，熵聚类算法获取核心腧穴组合及候选新腧穴组方，绘制复杂网络图展示。

2 结果

2.1 干预措施分析

本研究结果显示，针灸治疗子宫肌瘤主要治疗方法包括针药结合、单纯针刺与温针灸等。从整体而言，治疗方案以综合治疗方案为主，如针刺联合中药、温针灸+中药等。其中，针刺结合中药的研究最为广泛，处方数(28个)、频次(193次)均为最高;针刺结合康复机方案[14]、针刺联合高能量聚焦超声方案[15]的有效率较高，但均存在研究文献数量少的问题。见表1。

表1 针灸治疗子宫肌瘤治疗方法统计(处方数≥4)

2.2 腧穴频次分析

对纳入的101首针灸处方进行腧穴频次分析，涉及腧穴56个(十四经腧穴47个，经外奇穴6个)，腧穴总应用频次为675次，累积样本量5 957例。应用频次排名前10位的腧穴分别是子宫、三阴交、关元、气海、足三里、中极、血海、天枢、太冲与水道，使用频次均高于21次。见表2。

表2 针灸治疗子宫肌瘤纳入文献使用频次≥6次的腧穴

2.3 腧穴归经频次分析

针灸治疗UL所选用的腧穴涉及11条经脉，主要包括任脉(24.89%)、胃经(19.11%)、脾经(18.67%)和膀胱经(10.07%)。见表3。

表3 针灸治疗子宫肌瘤纳入文献使用腧穴归经情况

2.4 特定穴选用频次分析

特定穴总使用率为66.51%，累积应用频次为636次；针刺治疗UL特定穴应用频次最高为交会穴(30.81%)，其中三阴交使用次数最高;其次为募穴(19.56%)、合穴(10.07%)和下合穴(8%)等。详见表4；特定穴相互关系见图1。

表4 针灸治疗子宫肌瘤特定穴使用频次

2.5 基于关联规则的针刺治疗UL组方规律

关联规则是从海量数据中挖掘发现项集之间有意义的关联，并寻找数据集中项之间有价值联系的算法，而支持度、置信度则提示腧穴关联强度的大小[22-23]。采用TCMISS V2.5软件Apriori算法，设置支持度为11(即在101首针灸处方中腧穴至少出现11次以上，即支持度≥10.9%)，置信度设置为 0.8，得到常用穴位组合117个,包含15个腧穴，出现频次最高的腧穴组合为“关元-子宫”按照腧穴出现频度进行整理,见表5、表6；获得216条关联规则，置信度为1的共计16条，详见表7。复杂网络图见图2。

表5 常用对穴频次分布(频次≥11)

表6 常用3～4个穴位频次分布(频次≥14)

表7 针灸治疗子宫肌瘤关联规则分析表(置信度≥1)

2.6 基于熵聚类的核心腧穴组合分析

结合临床经验及不同参数提取数据的判读，设置相关度为8,惩罚度为5，符合条件的腧穴关联系数共计1 209条，提取潜在的核心腧穴核心组合10组，见表8。在此基础上进一步运用无监督熵层次聚类算法，叠加新方6组，见表9，新方组合网络展示见图3。

表8 基于熵层次聚类的核心腧穴组合

表9 基于熵层次聚类的新腧穴处方

3 讨论

子宫肌瘤属于中医学“肠覃”“石瘕”“癥瘕”“积聚”等范畴。多数医家认为子宫肌瘤病在子宫，症在全身，与肝脾关系密切，临床辨证多以瘀血立论[16]。如《景岳全书·妇人规》指出：“凡内伤生冷，或外受风寒，或郁怒伤肝，气逆而血留，或忧思伤脾，气虚而血滞，或积劳积弱，气弱而不行……留滞日积而渐以成矣。”认为外邪侵袭、七情内伤和饮食不节等因素导致体内痰湿、气滞与血瘀等病理产物阻滞于胞宫，病久则聚而成癥。本病多为虚实夹杂，故不可一味攻伐，治疗宜重视扶正问题，如《素问·至真要大论》提出“结者散之”的治法，中医治法以消补结合、活血化瘀和散结消癥为主[17]。

3.1 腧穴频次分析

本研究运用中国中医科学院研发的中医传承辅助平台，对75篇文献，101首针灸组方进行腧穴频次进行整理分析，应用频次排名前10位的腧穴分别是子宫、三阴交、关元、气海、足三里、中极、血海、天枢、太冲与水道。针灸治疗子宫肌瘤取穴规律如下:①多与肝脾胃相关。任脉取穴最多，而任脉的高频腧穴如关元、中极穴均为任脉与足三阴交的交会穴，曲骨为任脉与肝经交会之处。脾经、胃经和肝经均为使用频次较高的经脉，累积应用频次为41.29%，这与UL病因病机“五脏六腑真气失而邪气并”相契合[18]。②注重特定穴。在特定穴应用方面，交会穴应用频次最高，一穴多用，穴少而用精。如韦恩图所示，交会穴与募穴多有交集，如关元、中极等。关元为小肠募穴，任脉与肝脾肾经交会之穴，与冲脉相通，内应胞宫精室，为肾之元阴元阳潜藏交关之处，具有补精益气、培肾固本和调理冲任的作用。现代研究认为，针刺关元等穴可以改善患者的症状，减小肿瘤的体积，提高患者的卵巢功能[19]。中极为膀胱募穴，任脉与足三阴经交会穴，有募集膀胱经水湿，培元益精、调血暖宫和补肾调经之效。王强玉等研究发现，隔物灸关元、中极穴后痛经患者中级穴电阻值明显降低且可恢复至正常水平，胞脉通畅性得以恢复[20]。③局部取穴与病灶关系密切。选穴:子宫、关元、气海、中极与水道均为高频腧穴分布在下腹部的腧穴，体现了“腧穴所在，主治所及”的治疗规律。薄氏说过:“腹者有生之本，百病根于此 ”。现代研究发现[22]，针刺腹部子宫、气冲与曲骨等穴位，可以提高机体的细胞免疫功能，调整体内E2水平，限制瘤体发展。

3.2 腧穴归经分析

基于本研究腧穴归经频次分析结果，针灸治疗UL以阴经取穴居多，占总应用频次的58.6%，最常用的经脉为任脉、脾经与肝经，这与传统的子宫肌瘤的中医病因病机认识是一致的。任脉起于胞宫，行于身体前方，为阴脉之海，汇聚三焦之气，是联络胞宫与脏腑的中间环节。《素问·骨空论》篇曰：“任脉为病，男子内结七疝，女子带下瘕聚。”有研究发现，任脉对女子的性激素水平和月经来潮均有很大影响[24]。脾经不与胞宫直接相连，而是通过“上循膝骨内前廉，入腹”与任脉相交于中极、关元。脾为后天之本，化生输布气血为胞宫提供营养支持。此外，脾主升清，与胃互为表里，为人体气机升降出入的枢纽，因此气血亏虚或气滞血瘀引起的“不通则痛、不荣则痛”皆可从脾胃经论治；若饮食不节也可伤及脾胃，脾胃伤则气机不调、血行不畅，气血凝滞则成癥瘕。足厥阴肝经通过“循股阴，入毛中，过阴器，抵小腹”与女性生殖密切相关。肝为风木之脏，以血为体，以气为用，当肝失于疏泄，小腹经脉气血受阻，冲脉不利，胞宫藏泄失调，气机阻滞，日久则聚而成癥瘕。临床发现75%～80%的子宫肌瘤患者患病前后会出现情志不畅的表现[25]。王宝珍等采用疏肝散结汤可明显降低子宫肌瘤患者孕酮水平并提升血红蛋白水平并提高抗病能力[26]。

3.3 关联规则分析

从腧穴的关联规则统计可以看出，腧穴频次、高频腧穴组合与置信度≥1的腧穴基本一致，在穴对分析中，出现频次最高的为关元、子宫与三阴交组成的腧穴相互组合，主要体现了“上下配穴”的针灸配穴原则。三阴交为脾经下肢腧穴，承接3条阴经的精血，既可调补冲任，又可健脾益肾、疏肝理气和调气行血，使癖滞得通、通则不痛[27]。赵正芳等[28]通过针刺大鼠三阴交、关元穴，发现针刺能够促进大鼠子宫生长，明显减少前列腺素的含量，延长痛经大鼠扭体潜伏期，降低扭体频次，缓解痛经症状。子宫穴位近胞宫，为胞宫之外应，取之可活血化瘀，且深刺直达病所，促进胞宫血运通畅。如《针灸大全》记载：“女子子宫久冷，女子不孕症，子宫穴配照海穴、中极穴、三阴交穴”。关元有补精益气、培肾固本之效，与子宫、三阴交三穴相配，体现了UL针法不可一味用攻法，注意补益扶正的腧穴以补益元气。如《景岳全书·积聚》记载：“治积之要，在知攻补之宜……则积气本运，攻不易及”。基于改进互信息法得到置信度为1的有16条，后项以关元、子宫穴为主，前项以水道海为主。水道为胃经腧穴，有清湿热、利膀胱和通水道之效，如《针灸资生经》曰：“胞中瘕，子门寒，引髌群，水道主之”。

3.4 复杂熵聚类及候选新方分析

基于熵聚类分析，本研究共得到10个腧穴核心组合，以此为基础的熵层次聚类得到6个新处方。F1:本方由具备行气止痛、安神镇静之效的合谷、内关穴，配以胆经下合穴阳陵泉、膀胱经肾俞组成，全穴前后配穴，共奏疏肝补肾、行气止痛之效，适用于UL兼有肝胆疏利不畅之症，如乳房胀痛、胁肋痛与痛经等。F2:本方腧穴处方、功效与F1类似。F3:由胃经下合穴足三里、上巨虚，肾经太溪，脾经血海，任脉气海以及三焦经支沟构成，全方健脾补肾、气血双调，适用于疾病日久虚实夹杂或以虚证为主兼有便秘的患者。F4:由任脉曲骨、关元，胃经气冲，心包经内关组成，全方远近配穴，具有健脾温肾、理气安神之效。曲骨穴为任脉、肝经交会穴，可发挥温补肾阳、调肝止痛的功效，研究发现，针刺“曲骨组穴”针对0～3 cm的较小的肌瘤疗效较好，且从多方面改善UL患者月经规律情况、乳房胀痛和腰酸痛等情况[29]。曲骨与关元穴配合，共调下焦气机，养真元、温肾阳；气冲为冲脉与胃经的交会穴，有散寒除湿、调理冲任的功效，搭配通于胃心胸脏腑的阴维交会穴内关，加强疏肝和胃止痛之效，兼安神助眠。F5:由脾经郄穴地机、胃经天枢、归来以及任脉中极组成。诸穴主治脾胃妇科病，如UL兼有月经不调、痛经和月经量大等症。F6:本方由胃经水道、丰隆、脾经三阴交、肾经照海以及大肠经曲池组成。水道、丰隆为健脾化痰除湿穴，三阴交配曲池以行气活血、滋阴泄热，辅以肾经照海沟通阴跷以补肾安眠，全方健脾化湿、行气化瘀，兼有补肾安神之效，适用于痰热瘀阻型UL。

3.5 小结

综上所述，本研究通过数据挖掘技术对针刺治疗子宫肌瘤取穴规律进行分析探讨，发现临床取穴多与肝脾胃相关；注重特定穴的应用，如交会穴、募穴；注重局部取穴与病灶相结合，如高频腧穴多近于胞宫；临床经脉的选取以阴经为主，如任脉、脾经和肝经；临床腧穴组合则以三阴交、子宫和关元穴为组方基础，新方取穴注重辨证与症状相结合，强调上下配穴、辨证配穴，而重在扶正祛邪、消补兼施。此外，在本研究中发现针刺治疗子宫肌瘤的研究存在一些问题:①针灸治疗子宫肌瘤的临床研究文献有限，本研究由两名研究者反复筛选，仅纳入75篇；②纳入文献缺少辨证分型，仅18篇文献涉及分型,缺少对子宫肌瘤进行亚型分组研究，如针灸对具体肌瘤类型如肌壁间肌瘤、浆膜下肌瘤和多发性肌瘤哪种疗效更优;③文献研究质量偏低，多缺乏盲法、随机分组等，临床数据缺乏可信性，仍需进一步提高试验质量，为提高针灸在妇科领域的应用而努力。