IgG4 相关肾病临床及病理特征分析

张春丽， 徐 静， 潘晓霞， 胡晓帆， 李 娅

（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科，上海 200025）

IgG4 相关性疾病 （IgG4-related disease，IgG4-RD）最早于2001 年由日本报道了硬化性胆管炎合并血IgG4 升高的患者[1]。 IgG4-RD 包括很多种疾病，包括米库利奇病（Mikulicz disease）、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎、前列腺炎及后腹膜纤维化等[2]。 IgG4-RD 肾脏累及称为IgG4 相关性肾病（IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD），主要表现为以肾小管间质性肾炎 （IgG4 tubulointerstitial nephritis,IgG4-TIN），以及由于后腹膜纤维化导致的输尿管梗阻及膜性肾病[3]，其中前两者报道较多见。IgG4-RKD 在IgG4-RD 中的发生率为15%～30%[4-5]，占所有肾穿刺患者的0.67%[6]。目前国内外关于IgG4-RKD 的大规模研究较少见。 本文将回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科诊断9 例IgG4-RKD 的临床特征和治疗随访情况，以提高临床医师对IgG4-RKD 的诊断和治疗水平。

材料和方法

一、研究对象

收集2017 年4 月至2020 年3 月首次就诊于我科的9 例IgG4-RKD 患者资料。 诊断参照2011 年日本肾脏病学会 （Japanese Society of Nephrology，JSN）提出的IgG4-RKD 诊断标准，并在2020 年进行了更新[7]，包括①临床特征：出现肾脏受损表现，如尿检结果异常或尿标志物检测结果异常或肾功能受损， 同时伴有血IgG 水平升高、 低补体血症或血IgE 水平升高。 ②异常影像学检查结果：增强CT 下见多个低密度病灶，肾脏弥漫性增大，肾脏孤立性少血供占位。肾盂壁肥厚性损伤，且无肾盂表面的不规则病变。 ③血清学：血IgG4 升高（≥1.35 g/L）。 ④肾脏组织病理学：a. 显著淋巴浆细胞浸润，IgG4 阳性细胞超过10 个/高倍镜视野（high power field，HPF）和（或）IgG4/IgG 阳性浆细胞比＞40%；b.淋巴细胞巢或浆细胞巢周围有特征性纤维化。 ⑤肾外脏器受累：a. 肾外脏器显著淋巴浆细胞浸润，IgG4 阳性细胞超过10 个/HPF,和（或）IgG4/IgG 阳性浆细胞比＞40%；b. 肾外脏器影像学或临床存在双侧泪腺肿胀、 双侧颌下腺或腮腺肿胀、1 型自身免疫性胰腺炎的影像学表现和腹膜后纤维化的影像学表现之一。 符合以下其中一项组合即可明确诊断为IgG4-RKD：1+3+4a+4b、2+3+4a+4b、2+3+5a、1+3+4a+5a或5b、2+3+4a+5b；可能性大：1+4a+4b、2+4a+4b、2+5a、2+3+5b；疑似：1+3、2+3、1+4a、2+4a、2+5b。 临床或组织学上需要排除抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA） 相关血管炎、多中心巨大淋巴结增生症、恶性淋巴瘤、髓外浆细胞瘤，影像学上需排除恶性淋巴瘤、泌尿道肿瘤、肾梗死和肾盂肾炎 （更少见的有肉芽肿性多血管炎、结节病和皮肤转移癌）。

二、方法

收集患者一般资料，包括性别、起病年龄、就诊年龄、血压、过敏史和既往史等。实验室检查指标包括就诊时尿常规、血常规、肾功能、电解质，血IgG、IgG4 和IgE 浓度，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）， 血清补体C3、C4， 抗核抗体（antinuclear antibody，ANA），ANCA，24 h 尿蛋白定量和24 h 尿电解质等。影像学检查结果包括肾脏B型超声（B 超）、腹部CT/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、头颅CT 等。 病理结果包括肾脏病理及胰腺病理等。 随访指标主要包括肾功能、蛋白尿、血IgG4 等相关血清学指标及治疗方案等。

三、统计方法

使用SPSS 19.0 软件进行统计分析。 计数资料以构成比表示，不符合正态分布的相关计量资料以中位数（四分位数范围）表示。

结 果

一、一般资料

9 例患者起病年龄50～70 岁，就诊年龄52～71 岁，其中1 例患者发病年龄65 岁，确诊年龄71 岁。 男性7 例，女性2 例。有高血压者3 例，慢性乙型肝炎患者1 例。

二、就诊原因

9 例患者中因血肌酐升高就诊的有6 例，其中合并皮肤淀粉样变1 例，2 例因体检发现胰腺占位就诊，1 例体检发现泪腺肿大就诊。

三、实验室检查结果

8 例患者就诊时即有血肌酐升高，平均（411.5±213.2） μmol/L [估 算 肾 小 球 滤 过 率（estimated glomerular filtration rate, eGFR） 平均 （16.8±11.6）（2.1～35.7） mL/min]。除1 例未检测血清IgG4 外，其他8 例患者的血清IgG4 水平均升高（2.8～50.2 g/L），血清IgG 升高8 例（8/9），IgE 升高5 例（5/9）。 嗜酸性粒细胞比例/绝对值升高5 例（5/9）。补体C3 降低8 例（8/9），补体C4 降低3 例（3/9）。 ESR 增快7 例（7/8）。2 例患者ANA 阳性（1∶160 及1∶320）。9 例患者ANCA 均为阴性。8 例患者行24 h 尿蛋白检测，均升高（332～2 297 mg/d），均以微量白蛋白为主，且8 例患者24 h 尿α 微球蛋白升高。9 例患者尿红细胞镜检均在参考范围内， 其中5 例患者24 h 尿钙明显降低，血钙均正常（见表1）。 1 例患者有皮肤淀粉样变，皮肤活检见真菌阳性。 1 例患者合并有乙型病毒性肝炎。

表1 IgG4-RKD 患者一般情况及实验室检验指标

四、影像学检查结果分析

9 例患者均行胸部薄层CT 检查， 其中6 例有多发结节或微小结节影。 9 例患者均行腹部CT 平扫，1 例行增强MRI。 其中发现肾周桥隔及筋膜增厚4 例，肾脏增大2 例，1 例两肾上极略低密度影，1 例双肾多发斑片状异常信号影，考虑双肾炎性改变，2 例见肾盂输尿管扩张。6 例胰腺大小及形态正常，1 例可见胰腺体尾肿大，饱满突出（见图1），1 例胰腺钩突饱满，1 例胰头部脂肪浸润。

图1 胰腺CT 表现

五、肾脏病理结果分析

9 例患者中有1 例因双侧肾脏缩小，肾穿刺风险较大，未行肾穿刺病理活检。 1 例患者血清IgG4升高，肾盂壁增厚，同时有泪腺、胰腺、淋巴结累及，但患者拒绝行肾穿刺， 其胰腺病理可见灶性IgG4阳性淋巴细胞＞15/HP。 余7 例患者均行肾穿刺病理活检（见表2）。 其中1 例肾小球均球性硬化。 肾间质重度纤维增生，可见席纹样改变，重度弥漫散在炎细胞浸润，以浆细胞、嗜酸性粒细胞为主，有少量单核细胞、淋巴细胞，肾小管重度萎缩（见图2）。

图2 病例5 肾穿刺病理

表2 7 例肾穿刺患者病理汇总

部分小叶间动脉管壁增厚、硬化，或可见灶性透明变性，部分入球小动脉可见透明变性。

六、受累器官表现

1 例患者只累及肾脏，4 例累及2 个脏器，2 例累及3 个脏器，2 例累及4 个脏器。 肾外脏器累及前3 位的为肺（6 例）、淋巴结（5 例）和胰腺（4 例）。肺受累的表现主要为多发结节或微小结节影。淋巴结肿大以腹膜后及纵隔内为多。 3 例表现为胰腺占位，1 例表现为自身免疫性胰腺炎；1 例患者从出现胰腺占位到出现血肌酐升高有6 年时间。后腹膜纤维化（3 例）。 2 例有腮腺累及，主要表现为双侧腮腺排泄功能异常，摄取功能正常。 泪腺、肝胆管、腹主动脉各1 例。

七、IgG4-RKD 患者临床诊断结果分析

根据JSN 的IgG4-RKD 诊断标准，9 例患者中有6 例符合1+3+4a+4b 确诊，1 例符合2+3+5a 确诊，1 例为使用激素后肾穿刺， 肾穿刺报告中IgG4阳性细胞少见,但考虑到患者满足1+3+5b，同时存在后腹膜纤维化， 肾盂输尿管扩张及炎性动脉瘤，仍将患者纳入研究。1 例患者肾穿刺IgG4（++～+++）：肾间质浸润细胞＞30/HP，多灶性，伴席纹状改变，符合IgG4-TIN 表现，同时存在胰腺、肝胆管的累及，但使用激素前未查血IgG4，结合患者肾脏病理典型表现，仍将该患者纳入研究。

八、治疗及随访情况分析

9 例IgG4-RKD 患者均于我院治疗随访。 其中单纯糖皮质激素治疗2 例， 血浆置换+单纯糖皮质激素治疗1 例，糖皮质激素+环磷酰胺治疗3 例，糖皮质激素+利妥昔单抗治疗3 例。 随访2～41 个月，平均随访16 个月。随访至6 个月时，血肌酐平均值为（195.5±71.6） μmol/L。 单纯激素治疗患者中1 例肾功能正常， 随访1 年后血肌酐稳定，IgG4 明显降低。另1 例单纯激素治疗患者随访22 个月，血肌酐从210 μmol/L 降至138 μmol/L。 随访1 年后血肌酐仍保持稳定。 1 例患者经血浆置换治疗3 次后血IgG4 明显下降（43.2 g/L 降至9.26 g/L），继续序贯使用泼尼松30 mg/d，逐渐减量至5 mg/d，随访2 年，血肌酐从425 μmol/L 降至110 μmol/L。3 例使用糖皮质激素+环磷酰胺治疗的患者除1 例随访仅2 个月外，其余2 例分别随访12 个月及21 个月，血肌酐及IgG4 均有不同程度的下降。 3 例使用糖皮质激素+利妥昔单抗治疗中1 例失访，其余2 例分别随访8 个月及23 个月，血肌酐及血IgG4 均出现不同程度的下降。 随访期＞7 个月患者有7 例，其中4例患者血肌酐在前3 个月内下降30%以上 （见图3）。

图3 IgG4-RKD 患者随访情况

讨 论

IgG4-RD 是一种隐匿进展的、 有高度破坏性、甚至致命性的疾病，以免疫系统的慢性激活和组织纤维化为特征[8]。 最早关于IgG4-RKD 的报道可回溯至2004 年自身免疫性胰腺炎患者中发现血IgG4升高，并认为是这些疾病的胰腺外表现[9-10]。 近年来IgG4-RKD 被认为是IgG4-RD 主要累及的脏器之一，高加索和亚洲人群累及率为8%～24%[11-14]。 目前关于IgG4-RD 的流行病学研究不多，根据日本劳工福利部的预估数据，IgG4-RD 的年发病率为（0.28～1.08）/10 万人，其中每年新诊断336～1 300 例[15]，IgG4-RKD 在IgG4-RD 中的发生率为15%～30%。由于其累及脏器多，临床表现多样，容易误诊，且其发病机制存在较多不明之处， 故IgG4-RD 及IgG4-RKD 成为近年的研究热点之一。

既往研究报道IgG4-RKD 以中老年男性为主，平均年龄64 岁左右[14,16-17]。 本研究纳入患者9 例，其中男性7 例，女性2 例，平均起病年龄61 岁，与其他研究相似。 1 例患者发病年龄65 岁，确诊年龄71 岁，发病与确诊间隔了6 年，也提示该疾病诊断的难度。

IgG4-RD 的临床表现多变。 本研究患者中以肾功能不全起病者有6 例，其余3 例表现为胰腺占位及泪腺肿大， 其他的脏器累及包括肺、 淋巴结、腮腺、肝胆管、腹主动脉等。肾脏累及的发生率高于文献报道。 实验室检查可见ESR 增快，血IgG、IgE 升高，补体C3、C4 降低，血IgG4 升高等。除血IgG4 升高外，临床表现及实验室检查均缺乏特异性，也增加了疾病的诊断难度。本研究结果提示若患者有肾脏、胰腺等多系统多器官累及，同时伴有血IgG、IgE等升高，则需要怀疑IgG4-RKD 的可能，并进行相关IgG4 的血清学检测。

本研究中8 例患者就诊时就表现为血肌酐升高，其中7 例经积极治疗及随访后，血肌酐均出现不同程度的下降，但经过7 个月以上的随访，血肌酐均未完全降至正常，其中1 例患者从出现胰腺占位到出现血肌酐升高有6 年时间。因此需要各科医师提高对该疾病的认识，早期甄别，早期诊断，早期治疗，避免进展至肾功能衰竭。

本研究中8 例患者24 h 尿蛋白阳性， 均未达到肾病范围蛋白尿，以白蛋白尿为主，但均有尿α微球蛋白为代表的小分子蛋白尿，提示同时存在肾小球及肾小管的损伤。 7 例患者行肾穿刺活检，均表现为IgG4-TIN，其中2 例合并肾后性梗阻。 8 例进行了24 h 尿电解质检测， 其中5 例尿钙排泄明显降低，低尿钙机制尚需进一步研究。 亦未见其他原因导致的继发性TIN 患者中有低尿钙的报道，推测与IgG4-RD 的肾小管间质累及相关。

IgG4-RKD 肾脏改变可为双侧（70.6%）或单侧（29.4%），病灶可为肾实质多发（85.3%）或孤立病灶（14.7%），直径3～60 mm 不等，CT 平扫表现为等密度或稍低密度灶， 但增强CT 表现为较周围肾组织强化减弱[16]。 本研究影像学肾实质表现为肾脏增大，双肾上极略低密度影， 双肾多发斑片状异常信号影，肾后性表现中有肾盂输尿管扩张，肾盂及输尿管壁增厚，肾周桥隔及筋膜增厚。

IgG4-TIN 的主要病理表现为肾组织大量淋巴浆细胞浸润，席纹样增生，以及大量IgG4 阳性的浆细胞。本研究患者肾脏病理结果显示为肾间质纹状改变及＞10/HP IgG4 阳性的淋巴细胞浸润， 另1 例未行肾脏病理活检， 其胰腺病理可见灶性IgG4 阳性淋巴细胞＞15/HP。因此受累组织病理检查是确诊IgG4-RKD 及IgG4-RD 的“金标准”。

但在组织学检查取材困难， 病情危重的情况下， 根据JSN 及梅奥的诊断标准， 可以根据血清IgG4 升高，结合淋巴结肿大，肾盂壁增厚，胰腺占位等影像学检查， 排除新月体性肾炎、ANCA 相关性血管炎、系统性红斑狼疮、冷球蛋白血症、肉芽肿性血管炎、 感染、 肿瘤等疾病后， 临床诊断为IgG4-RKD,并制定合理的治疗方案。 此外，TIN 的病因很多， 包括感染、 药物性因素、 自身免疫性疾病等。IgG4-TIN 的表现有ANA 阳性、血IgG 升高、低补体血症及腮腺排泄障碍等， 需要与干燥综合征（Sjogren syndrome，SS）鉴别。 两者的主要鉴别要点在于IgG4-RKD 通常SSA 及SSB 阴性， 而SS 无血IgG4的升高与受累组织IgG4 阳性的浆细胞浸润。 因此，应重视血IgG4 的检测以便提高对IgG4-RKD 的诊断率。

糖皮质激素是目前IgG4-RD 的一线治疗药物[18]。 激素治疗后血中活化的滤泡辅助性T 细胞（follicular helper T cell，Tfh）细胞、浆母细胞及CD4+细胞毒性T 细胞水平会降低[19-20]。 本研究治疗方案有单纯糖皮质激素，血浆置换+单纯糖皮质激素，糖皮质激素+环磷酰胺， 糖皮质激素+利妥昔单抗等。长期随访的患者治疗后血肌酐及血IgG4 均出现不同程度的下降， 其中8 例患者的血IgG4 在治疗的前3 个月即出现明显下降。但各种方案的有效性有待进一步研究。

本研究结果提示IgG4-RKD 临床表现多样，如肾功能不全、蛋白尿、低尿钙症，血清学特征包括血IgG4 升高，血补体降低，ESR 增快等。 肾脏影像学可表现为肾周筋膜增厚，肾脏增大，及肾脏略低密度影等。 肾病理活检表现为肾间质大量IgG4 阳性的浆细胞浸润，及肾间质席纹状增生，对IgG4-TIN的诊断至关重要。 治疗以糖皮质激素为首选治疗，可加用免疫抑制剂或利妥昔单抗治疗。 IgG4-RKD临床表现多样，常累及多系统和多器官，漏误诊率高， 需要各科室临床医师提高对该疾病的认识，从而有利于疾病的早期诊断，早期治疗，避免患者出现肾功能衰竭。