类风湿关节炎的慢病管理

王宏智， 袁昳玮

（嘉兴市第一医院风湿免疫科，浙江 嘉兴 314000）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以小关节受累为主的慢性、进展性、致残性自身免疫病，据国家风湿病数据中心（Chinese Rheumatism Data Center，CRDC）估算，我国患病率为0.42%，约500 万例患者[1]。由于风湿病知识普及不够，很多患者得不到早诊断、早治疗和有效治疗，目前RA 仍是我国女性残疾的首位因素[2]。 本文回顾10 多年来RA 慢病管理的相关文献，探讨建立有效的RA 慢病管理体系，实现RA 的早诊、早治、达标治疗（treat to target,T2T），以改善患者的长期预后。

RA 的病因及相关问题

了解RA 病因有助于患者改善不良习惯及维持长期治疗。RA 的病因主要分两大类。一是遗传因素，患者必定首先携带了RA 的易感基因[如人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）-DRB1、HLA-DQA1， 蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（the protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22，PTPN22），4 型肽精氨酸转亚胺基酶 （peptidylarginine deiminase Ⅳ，PADI4）[3-5]，才有患病的机会。 二是环境因素，包括感染[6]、饮食[7]、精神压力[8]、睡眠障碍[9]、吸烟[10]等。 目前尚无合适的基因治疗方法，只能控制环境因素，减少易感基因表达机会。 所以医师要努力使患者了解如何改善个人习惯有助于减少发病风险及改善病情。

一、戒烟

已经明确吸烟（包括被动吸烟）是RA 的独立危险因素，患者须戒烟[10]。

二、限酒

中国传统文化认为酒有活血化瘀的作用，现代医学研究也发现适量酒精对RA 病情控制可能有益[11]，但酗酒会导致患者胃和肝的负担增加，增加药物不良反应发生的机会和消化道肿瘤风险。 而且酗酒也可能导致患者自控力下降， 不利于自我管理。

三、晒太阳及补充维生素D

户外运动可以增强患者体质， 提高抵抗力[12]，晒太阳可帮助患者合成维生素D。维生素D 缺乏越来越被关注，维生素D 与骨代谢、细胞的分化增殖、免疫平衡均相关，补充维生素D 可以提高固有免疫功能，提高患者抵抗力，减少感染机会；也可以平衡适应性免疫功能，减少免疫紊乱。 但目前维生素D不足和缺乏很普遍， 本团队曾调查浙江省嘉兴地区人群维生素D 水平，如果以25 羟维生素D 30～70 ng/mL 为维生素D 充足，＜30 ng/mL 为维生素D不足，＜20 ng/mL 为维生素D 缺乏， 嘉兴地区近半数居民维生素D 缺乏[13]。 这可能与近现代以来人群暴露户外的时间急剧减少有关。

四、减少精神压力

研究发现社会经济因素导致的个人情绪压力是导致初发RA 因素[8]。

五、避免睡眠不足

睡眠不足会引起免疫系统改变, 有研究发现,每天睡眠时间4 h 者血液中抵御流感的抗体比7.5～8.5 h 者减少一半[9]。

六、关注饮食

RA 患者需对饮食非常关注。 中医认为“发物”会导致炎症性疾病的发作，患者从不同中医那里了解到的“发物”种类极其广泛，有些患者因过度忌口而营养不良[14]。 现代医学认为引起不同患者疾病发作的食物可能不同，建议患者做饮食笔记，如果进食某种食物引起了关节症状加剧或者皮肤过敏，记录下来， 如果再次接触同类食物也发生类似情况，可能是该患者的禁忌食物，但不是其他RA 患者的禁忌食物。近来越来越多的研究关注到肠道菌群与RA 的关系， 食物种类的改变与患者的肠道菌群之间关系密切， 并且研究发现特殊食物可以改善RA患者的症状[7]。

RA 的诊断及相关问题

2018 年中国RA 指南建议使用的诊断标准有2 个，即1987 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）纽约标准[15]和2010 年ACR/欧洲抗风湿病联盟 （European League Against Rheumatism, EULAR）标准[16]。

1987 年ACR 标准的灵敏度为39.1%， 特异度为92.4%[17]。 包括临床症状（晨僵感、关节肿痛）、实验室检查[类风湿因子（rheumatoid factor，RF）阳性]和影像学检查。 不足之处在于：①晨僵、多关节炎、手关节炎、对称性关节炎持续时间≥6 周。 现在认为RA 有明确的治疗窗口期（首发症状后的前6 个月），窗口期内越早开始治疗效果越好[17]。②RF 对RA 的敏感性和特异性较之后发现的RA 生物标志物，如抗环瓜氨酸肽 （cyclic citrullinated peptide，CCP）抗体,有很大的差距。③该标准对于长病程的RA 患者诊断方便，但对于早期和特殊的少关节（如单膝关节）受累的RA 诊断不利，敏感性低。

所以2010 年ACR 和EULAR 联合推出了新的诊断标准，灵敏度为72.3%，特异度为83.2%[18]。 准入条件包含了中长程患者的快速诊断（有典型X 线改变可直接诊断为RA）和RA 的鉴别诊断（用其他疾病不能得到更好解释即排除需要鉴别诊断的疾病）。克服了早期病程时间限制，病程≥6 周仅占1 分。也克服了单关节/寡关节炎患者全身炎症标志物可能不明显的缺陷，C 反应蛋白、 红细胞沉降率升高也仅占1 分。 但这个分类标准的不足有：关节计数的积分复杂， 患者及基层的全科医师可能较难记忆，不利于其使用，而且特异性下降有过度诊断的风险。

对早期RA 患者更推荐使用北京大学人民医院栗占国教授2012 年提出的早期RA 分类标准：①晨僵时间≥30 min；②14 个关节区中至少3 个以上受累；③腕、掌指关节或近端指间关节至少1 处关节肿胀；④RF 阳性；⑤抗CCP 阳性。满足以上5 条中的3 条可诊断RA，在病程≤1 年的患者中其灵敏度76.7%，特异度83.8%[19]。 该分类标准对早期RA 具有很高的敏感性和特异性，且简便实用，但目前没有进入中国RA 指南和其他国际指南中，影响了其推广。

对于高度怀疑RA 但暂时不能满足诊断条件的患者可诊断为未分化关节炎，可能进展为RA，而不是单纯不能分类或不明原因的关节炎[20]。 对其可临床随访观察加对症治疗，对有强烈治疗意愿的患者也可早期使用改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drug，DMARD） 如硫酸羟氯喹（hydroxychloroquine sulfate，HCQ）、 柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶蛉（methotrexate，MTX）、来氟米特（leflunomide，LEF）等。

RA 的治疗及相关问题

国内外指南建议，一旦RA 诊断明确就应该及时启用DMARD。 DMARD 的选择可以参照2018 年中国RA 指南流程图[21]。

国内外指南都强调治疗方案确定需要医患双方共同决策，2021 年ACR 关于治疗RA 的指南将其列为14 项基本原则第2 条[22]。 RA 是长病程疾病，甚至终身疾病，让患者持续保持较高的依从性难度极高，需要患者对疾病本身有清楚的了解，理解长期治疗的必要性，最好是培养患者成为自己疾病的管理者。 2014 年我国发布了《类风湿关节炎患者的慢病管理专家共识》[23]，明确提出RA 慢病管理的目标是提高患者的自我管理能力。 RA 患者应学会疼痛、 疲劳、 疾病活动度以及躯体功能的评估方法，RA 慢病管理应以患者为中心，强调患者参与，培养患者的自我管理技能，鼓励患者自我表达与自我分析，主动与医疗卫生服务提供者沟通，参与制订治疗方案和慢病管理计划。

医患交流是患者自我管理重要的学习途径，医师可在交流过程中向患者传递RA 诊疗相关的知识及最新进展。但目前我国风湿专科医师数量严重不足，据《中国类风湿关节炎发展报告2020》统计，到2019 年底中国风湿病相关从业人员为12 189 人，相对于500 万RA 患者， “缺医”是目前中国风湿界的较大困境。 因为风湿专科医师的不足导致我国RA 疾病特征为“四多”，即①患者人数多。②延误诊治 多。 根 据 中 国RA 登 记 （Chinese registry of rheumatoid arthritis，CREDIT）数据，我国RA 患者从出现症状到明确诊断平均时间间隔在2 年以上，而RA 的最佳治疗时间窗为发病6 个月至1 年内。③中重度患者多， 我国34.82% RA 患者为中度疾病活动，47.18%患者为重度疾病活动。 ④出现合并症者多，我国RA 患者合并肺间质病变、脆性骨折、心脑血管并发症和肿瘤者分别为10.32%、1.97%、3.04%和0.83%[24]。

“缺医”困境决定了我国RA 患者教育不能单靠医患面对面的交流， 要鼓励用多种形式来进行。如出版科普读物， 充分利用我国互联网普及的优势，采用短音频、短视频、微信、微博、抖音、小红书等各种多媒体手段。 但RA 患者，尤其是中长病程的RA 患者中老年女性较多， 受教育程度偏低，限制了新型教育手段的推广使用， 所以患者家属、亲友团、病友群的参与也非常重要，一起来帮助患者改善治疗和康复。患者教育的一个重要内容是让患者及家属学会对RA 疾病活动度的评估。 有评估才是T2T，T2T 是目前最重要的RA 治疗理念。

RA 治疗理念的改变一定要提到TICORA（Tight Control of Rheumatoid Arthritis） 研究和BeSt研究，2004 年TICORA 研究显示强化治疗策略较常规治疗策略可使更多RA 患者达到临床缓解和改善放射学进展[25]。 2011 年BeSt 研究显示初始早期联合治疗可显著减少RA 患者的关节损伤进展[26]。 上述2 项研究的核心价值是强化治疗，结果显示若能使患者疾病活动度控制在缓解状态，其预后可明显改善。 2009 年Smolen 等[27]提出T2T 可用于RA 管理，2012 年EULAR 指南、2016 年ACR 指南认同T2T 理念[28]，之后T2T 传播开来。

T2T 有4 个要素[27]：①有医患双方认同的（医患共同决策的）治疗目标，可以是疾病缓解，也可以是低活动状态。 原则上应该是预期可能达到的目标。②有行业公认的评估工具，而不仅仅是患者或医师的估计（患者总体评分、医师总体评分）。 ③定期使用评估工具评估（未达标前每1～3 个月1 次，达标后每3～6 个月1 次）。 ④根据评估结果来决定是否要调整治疗方案。

4 条都做到才能形成闭环管理，持续达标状态（≥6 个月）才能真正改善RA 患者的长期预后。 在指南层面已普遍接受了T2T，但T2T 的执行情况却很难令人满意。 有研究纳入美国TRACTION 研究中的基线数据， 涉及11 家风湿科、46 名风湿科医师和641 例患者， 采用4 要素内容评估T2T 的实施，旨在评价美国风湿科医师对RA 患者T2T 的依从性。 结果显示，T2T 策略的依从性很差，64.3%未实施，31.3%实施1 项，2.3%实施2 项，0.30%实施3 项[29]。 本研究团队曾在门诊调查100 例病程在2 年以上首次来我院风湿科就诊的RA 患者， 结果听说过T2T 及曾经被医师要求学习自我评估的患者仅3 例。 资料也显示我国RA 患者治疗达标率很低，2019 年12 月CREDIT 数据显示，我国RA 患者断面达标率[28 个关节疾病活动度评分（28-joint disease activity scale，DAS28）＜3.2]仅为28.65%[1]。

笔者认为T2T 执行不力十分重要的原因之一是利益机制。T2T 最终受益是RA 患者，目前对我国患者教育及病情评估过程都不能收费，且这个过程极消耗时间， 需要医师更好地平衡门诊的时间成本。 本研究团队在2015 年引入智能疾病管理系统（smart system of disease management，SSDM）时曾集中培训55 例RA 患者及家属， 先由患者或家属自评DAS28，再让医护复评，结果医患DAS28 的同类相关系数 （intraclass correlation coefficient，ICC）为0.98，即经过培训的患者及家属的评估结果与医护一致。 患者及家属学会疾病活动度评估后，复诊时医师需根据结果给出反馈建议，才能巩固患者评估习惯，实践T2T，规范治疗带来患者的获益也逐渐明显。 截至2021 年2 月，在SSDM 上本研究团队管理的486 例持续评估患者的转归（桑基图）见图1。

图1 SSDM 上患者的转归

治疗理念明确后具体方案的选择就要涉及药物使用， 具体的药物选择及调整可参考国内外指南[21，30-32]。

目前T2T 的流程图见图2[33]，RA 治疗是分阶段，而不是分疗程。 患者需定期评估，使RA 的病情活动度从高度活动逐渐进入到中度活动、 低度活动、缓解状态。

图2 RA T2T 流程图

难治性RA

如果患者不能达标是否就是难治性RA（difficult to target RA,D2T-RA）？ D2T-RA 常有以下特征:年龄偏大、病程偏长、免疫学指标（如RF、抗CCP抗体）高、有较多的共患病、社会经济地位低。2021 年EULAR 发布了D2T-RA 的管理指南[34]， D2T-RA 定义为符合以下3 条之一：①规范治疗失败；②病情确实活动；③医患对治疗结果不满意。 指南给出了2 个总体原则和11 个考虑要点。

总体原则一，强调既往指南中建议的RA 管理原则以及是否执行了T2T 的原则。如果是不规范治疗过程，疗效不理想，首先要回到规范治疗上来，评估工具的选择很重要。指南推荐的疾病活动度评估工具主要有DAS28、 临床疾病活动指数（clinical disease activity index ，CDAI）、简化的疾病活动指数（simplified disease activity index，SDAI） 和Boolean标准[35]。

这些工具的评估效能不同，患者是否能达标的概率也不同。DAS28 设计最全面，涉及28 个关节的压痛关节计数和肿胀关节计数（体检发现），炎症指标（红细胞沉降率、C 反应蛋白，实验室检验发现，客观性强）， 患者的总体自我评分（有很强的主观性），且各个项目的权重值不同，因为太繁琐，在没有智能终端的情况下几乎不能完成但最容易达标，给患者看到治疗的希望和信心， 是临床使用最广泛的方法。对D2T-RA 患者也建议使用DAS28 评估工具，提高治疗的依从性。 Boolean 标准操作最便利，但给临床使用时同时要考虑实现达标的可行性，因其达标最低，很多长病程的患者无法实现达标[36]。

总体原则二，是在调整药物之前确定是否存在RA 相关的炎症。 有些RA 患者在长期的病程中已经发展到病理性疼痛，此时关节超声检查无明确关节炎但自觉关节症状严重[37]。 RA 的病理本质是关节滑膜炎，灰阶关节超声检查滑膜是否增厚，而能量多普勒检测滑膜的血流情况可更加准确地判断当下的炎症状态[38]。

11 条推荐意见中3 个方面更值得重视： ①药物剂量是否充足，RA 患者相对伴发病和共患病较多，服药种类多，需关注药物的不良反应。 如MTX，指南建议治疗剂量是7.5～25 mg，每周1 次。在我国患者用到每周10 mg 就不愿意再加量。 本中心RA的药品临床试验管理规范 （Good Clinical Practice，GCP）开始后，因多数试验方案要求MTX 使用3 个月以上， 每周剂量≥15 mg， 很多患者在MTX 加量到15 mg 后病情就慢慢改善了。 ②共患病的处理，长病程的RA 尤其是长期不规范使用糖皮质激素治疗的患者， 很多在家中自行调整糖皮质激素剂量，如疼痛缓解就减量，如疼痛不能忍受就加量，但是很难停止使用。长期不规则使用糖皮质激素更加重患者易感染、 骨质疏松症及心脑血管疾病的发生[36]。 ③个体化的治疗目标和治疗方案。

医学是关于人的科学，人类的一切文明进步都是为人服务，都可能成为医学的工具。 从这个认知出发，RA 患者的慢病管理可能融入新的元素，如RA 的预防，是否可能在出生时就做全基因分析，发现易感者并对其做适当的前瞻性干预，减少患病机会？能否更便捷有效地利用互联网、物联网进行RA的慢病管理？ 新型冠状病毒肺炎疫情发生后，远程医疗爆发性增长，2020 年1 月美国初级卫生保健虚拟就诊率小于1%，到2020 年4 月，近50%是虚拟就诊[39]。 另有报道称2021 年3 月，美国远程医疗就诊人次是2020 年3 月的10 倍[40]。 中国的远程医疗迅速发展，大部分三级甲等医院都在建立自己的网络医院，作为实体医院的医疗服务补充。 很多颠覆性的技术不断出现，如元宇宙可以融合真实世界与虚拟世界，有可能使患者在虚拟世界中学习掌握RA 管理的相关技能，在真实世界中使用，使RA 实现持续达标，甚至无药缓解，达到临床治愈。