D-二聚体联合半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 预测急性心肌梗死患者PCI 术后的主要不良心血管事件

席 锐， 范 骎， 王 芳， 陶 蓉， 顾 刚

（上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科，上海 200025）

2019 年《中国心血管健康与疾病报告》发布数 据显示，中国心血管病患病率及死亡率仍处于持续上升阶段[1]，2017 年急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）的死亡率城市为58.90/10 万，农村为76.04/10 万。 随着胸痛中心绿色通道的开启，更多AMI 患者早期获得及时的血运重建， 但由于AMI后坏死心肌无法恢复，而冠状动脉（冠脉）粥样硬化本身又是一种慢性进展性炎性病变， 所以患者后期仍是发生心脑血管不良事件的高风险人群。

AMI 发生机制通常是在冠脉斑块基础上，由于斑块破裂、糜烂、侵蚀等原因，继发血栓形成而发生急性冠脉阻塞[2]，其中冠脉血栓形成及冠脉病变的不稳定性在该过程中发挥重要作用。D-二聚体是纤维蛋白形成和降解的生物标志物[3]。既往研究表明，D-二聚体高水平人群与低水平人群比较，冠心病的发生或复发风险增加70%[4]。 在接受直接经皮冠脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗的急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）患者中，高D-二聚体组的院内心血管死亡率更高，6 个月全因死亡率更高[5]，D-二聚体可预测主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event, MACE）和出血事件[6]。

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（简称胱抑素C，cystatin C）是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由机体有核细胞产生分泌到血液中，浓度相对恒定，可自由透过肾小球[7-9]。 胱抑素C 可以调节炎症反应、吞噬功能和细胞外活动基质的降解。 在缺血缺氧情况下，心肌细胞释放胱抑素C 显著增加。 Akgul 等[10]研究表明接受直接PCI 的急性STEMI 患者，胱抑素C 与住院期间和1 个月后心血管疾病死亡率增加相关。 Tang 等[11]的研究表明入院高胱抑素C水平是6 个月随访时血管造影无复流和慢性心力衰竭（心衰）发生的重要独立预测因子，与心肌灌注受损独立相关。

血清中单个生物标志物对于接受PCI 治疗的AMI 患者长期预后的预测价值通常有限，因此，本研究将D-二聚体和胱抑素C 结合，旨在评估这一组合是否对接受PCI 治疗的AMI 患者发生MACE 具有更高的预测价值。

材料与方法

一、研究对象

本研究连续收录2014 年1 月至2017 年12 月我院心脏内科住院患者中接受PCI 治疗的AMI 患者，符合入选标准的共287 例，其中男性252 例，女性35 例，平均年龄（62.76±12.29）岁。患者或其委托人均自愿签署知情同意书，本研究经过医院伦理委员会审批。AMI 的诊断依据[2]如下：心脏肌钙蛋白升高，至少1 次超过参考范围上限，并至少具备心脏缺血症状、新发的心电图表现、符合缺血导致的存活心肌丧失或室壁运动异常的影像学依据、冠脉造影提示血栓中的一项。 入选的AMI 患者均符合以下条件： ①符合AMI 的诊断标准； ②接受PCI 治疗；③基线资料完整；④知情同意。排除特发性心肌病、先天性心脏病、严重瓣膜性心脏病、急性主动脉夹层、急性肺动脉栓塞、风湿性或自身免疫性疾病、肿瘤、严重肝或肾功能不全或其他全身性疾病。

二、方法

1. 收集资料：准确记录患者年龄、性别、体质量指数（body mass index, BMI）等基本资料，采集既往史（吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、肾功能不全、高脂血症、脑卒中）和用药史。收集患者入院后实验室检查数据，包括血常规、空腹血糖、糖化血红蛋白、肝功能、肾功能、血脂、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、 氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白I、凝血指标等。超声心动图检查记录左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、左心房内径。采用Gensini 评分评价冠脉狭窄程度。

2. 分组： 根据患者入院后测得的血清D-二聚体、胱抑素C 中位数水平，将患者分为D-二聚体高水平组 （≥0.33 mg/L） 和D-二聚体低水平组（＜0.33 mg/L），胱抑素C 高水平组（≥1.06 mg/L）和胱抑素C 低水平组； 并联合D-二聚体和胱抑素C 中位数水平， 将患者分为4 组， 组1：D-二聚体＜0.33 mg/L、 胱抑素C＜1.06 mg/L； 组2：D-二聚体＜0.33 mg/L、胱抑素C≥1.06 mg/L；组3：D-二聚体≥0.33 mg/L、胱抑素C＜1.06 mg/L；组4：D-二聚体≥0.33 mg/L、胱抑素C≥1.06 mg/L。

3. 随访：采取电话随访或面对面访谈，主要终点为MACE，包括心血管死亡、心衰再入院、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中。中位随访时间2.89（2.62～3.76）年。患者在随访期间接受指南推荐的心肌梗死二级预防治疗。

三、统计学方法

使用SPSS 20.0 版软件完成统计。 连续性变量首先采用Kolmogorov-Smirnov 检验进行正态性检验，正态分布的变量用x±s表示，运用独立样本t检验比较基线期2 组间差异； 对于非正态分布的变量，则正态变换后行后续分析。 分类变量用样本数（%）表示，运用χ2检验比较组间差异。 采用Kaplan-Meier 生存曲线分析和Log-rank 检验比较各组生存情况。 通过单因素及多因素Cox 回归分析，研究D-二聚体、 胱抑素C 分别以及两者联合与AMI 后MACE 的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、不同D-二聚体水平组临床资料比较

D-二聚体高水平组肾功能不全患病率、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、左心房内径、血肌酐、CRP、NT-proBNP、纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物水平明显高于D-二聚体低水平组 （均P＜0.01）（见表1）。 而LVEF、血红蛋白、白蛋白、eGFR、三酰甘油水平则明显低于D-二聚体低水平组（均P＜0.01）（见表1）。D-二聚体高水平组谷丙转氨酶高于D-二聚体低水平组（P=0.01）（见表1），高密度脂蛋白低于D-二聚体低水平组（P=0.02）（见表1）。2 组年龄、性别、BMI 等指标差异无统计学意义。

二、不同胱抑素C 水平组临床资料比较

胱抑素C 高水平组年龄、 肾功能不全患病率、脑卒中患病率、血肌酐、尿酸、CRP、NT-proBNP 水平明显高于胱抑素C 低水平组（均P＜0.01）（见表1），而糖化血红蛋白、白蛋白、eGFR、低密度脂蛋白水平明显低于胱抑素C 低水平组（P＜0.01）（见表1）。胱抑素C 高水平组高血压患病率及冠脉病变Gensini 评分高于胱抑素C 低水平组（P=0.01）（见表1），糖尿病患病率、血红蛋白、血小板、总胆固醇水平均低于胱抑素C 低水平组（均P＜0.05）（见表1）。2 组超声心动图指标、用药情况差异均无统计学意义。

表1 根据D-二聚体、胱抑素C 水平分组后患者基线临床特征[±s/n(%)]

表1 根据D-二聚体、胱抑素C 水平分组后患者基线临床特征[±s/n(%)]

1 mmHg=0.133 kPa；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor）；ARB：血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker）。

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三、D-二聚体和胱抑素C 对AMI 患者MACE发生的预测价值

Kaplan-Meier 生存曲线分析和Log-rank 检验结果表明，D-二聚体高水平组较D-二聚体低水平组MACE 发生更多（见图1A）；胱抑素C 高水平组较胱抑素C 低水平组MACE 发生更多（见图1B）。单因素及多因素Cox 回归分析结果表明， 校正年龄、 性别和传统危险因素后，D-二聚体和胱抑素C水平分别都能预测MACE 发生[风险比（hazard ratio，HR）=1.36，95%置信区间 （confidence interval，CI）：1.11 ～1.66，P＜0.01；HR =1.34, 95% CI：1.15 ～1.57，P＜0.01]（见表2）。

表2 D-二聚体及胱抑素C 分别预测AMI 患者MACE 发生[HR（95%CI）]

图1 分别按D-二聚体和胱抑素C 中位数分组后患者生存曲线

四、D-二聚体与胱抑素C 联合预测AMI 患者MACE 发生的能力

Kaplan-Meier 生存曲线分析和Log-rank 检验结果表明，联合D-二聚体和胱抑素C 后，D-二聚体和胱抑素C 水平均高的患者，MACE 发生率显著升高（见图2）。 依次纳入校正模型1 与模型2，模型1为年龄、性别和BMI，模型2 为年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、肌酐、三酰甘油、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、 高敏肌钙蛋白I、CRP、NT-proBNP 和冠脉病变Gensini 评分， 多因素Cox 回归分析结果表明，组4（P＜0.01）与组3（P=0.01）MACE 发生率显著升高（见表3）。

表3 D-二聚体及胱抑素C 联合预测AMI 后MACE 发生[HR（95%CI）]

图2 MACE 发生情况

讨 论

流行病学调查研究显示，中国心血管病患病率及死亡率仍处于持续上升阶段，尽管随着医疗救治手段的提高，AMI 患者30 d 住院死亡率明显下降，但是存活患者仍是发生心脑血管不良事件的高风险人群。优化评估指标，筛选高风险患者，早期采取积极的防治措施，是心脑血管疾病二级预防工作的重点，有望进一步改善患者预后，减轻疾病给社会和家庭带来的沉重负担。

本研究结果显示接受PCI 治疗的AMI 患者D-二聚体高水平组较D-二聚体低水平组MACE 发生更多，肾功能和心功能更差，这与Charoensri 等[12]的研究结果相符。 Choi 等[13]利用心脏磁共振检查技术在接受直接PCI 的急性STEMI 患者中进行研究，结果发现入院时高D-二聚体水平与更大的心肌梗死面积、更大程度的危险区（area at risk, AAR）和更低的梗死核心区（myocardium infarction core, MIC）相关，提示在接受直接PCI 治疗的STEMI 患者中，初始D-二聚体水平升高可能是晚期心肌损伤的标志。 亦有研究表明高D-二聚体组急性STEMI 患者在PCI 治疗后30 d、6 个月和1 年内MACE 的发生率以及全因死亡率增高，D-二聚体水平的升高独立于PCI 术后对比剂诱导的急性肾损伤[14]。 这些发现进一步证明了D-二聚体能够预测MACE 的发生，与本研究结果相一致。

胱抑素C 是评估GFR 的理想生物标志物。 心肌细胞也可以释放胱抑素C，而缺氧会增加胱抑素C 的产生[11]。 初步研究表明胱抑素C 可能在冠心病患者中作为预后标志物，能够预测新发或恶化的心血管疾病[15]。 较高的胱抑素C 水平和≤40% LVEF是急性STEMI 患者长期死亡风险的独立预测因子，两者之间具有协同作用[16]。 Chen 等[17]的研究发现，入院时高胱抑素C 水平是接受晚期PCI 的急性STEMI患者长期死亡率的独立预测因子，≥1.105 mg/L 是最佳预测指标。对于高龄AMI 患者（＞80 岁）胱抑素C 也是长期全因死亡和MACE 的独立预测因子[18]。本研究结果显示接受PCI 治疗的AMI 患者中胱抑素C 高水平组较低水平组MACE 发生更多。 这一结果与上述研究结果一致。有研究发现入院时胱抑素C 水平升高与AMI 患者的心肌灌注受损、 心功能恢复不良和充血性心衰的发生独立相关[15]。 本研究结果亦表明了胱抑素C 高水平组的患者NTproBNP 水平更高，肾功能更差，且高血压患病率及冠脉Gensini 评分更高。 Wang 等[19]研究结果表明在肾功能正常的患者中，血清胱抑素C 水平升高与冠脉疾病的存在和严重程度显著相关，提示胱抑素C与冠脉疾病的严重程度相关， 但是独立于肾功能。既往荟萃分析结果表明，基线时循环中胱抑素C 升高与急性冠脉综合征患者发生MACE 和全因死亡率增加的风险密切相关，测定循环中胱抑素C 水平有可能改善急性冠脉综合征患者的危险分层[20]。

近年来， 国内外多项研究都在探索AMI 时能够预测不良预后的重要指标或生物学标志，除传统的NT-proBNP、冠脉病变程度、肌钙蛋白、血糖、血脂外，近期被发现的还有ω-3 脂肪酸[21]、胰高血糖素样肽-1[22]、半乳糖凝集素3[23]以及一些炎症趋化因子[24]等，但很多指标目前尚未投入临床应用。 本研究探索的D-二聚体和胱抑素C 均是临床常规检验指标， 希望能够从日常指标中发现预后判断因子，帮助指导临床工作。

心脑血管不良事件与冠脉斑块不稳定性及血栓形成密不可分，血清中单个生物标志物对于接受PCI 治疗的AMI 患者长期预后的预测价值有限。本研究联合D-二聚体与胱抑素C 预测接受PCI 治疗的AMI 患者MACE 的发生， 显示两者联合进一步提高了预测效能。本研究属于单中心、小样本、前瞻性研究，在后续的临床研究中拟进一步扩大样本规模，验证和制定更有效的AMI 远期风险预测模型。