白细胞血小板比值早期评估脓毒症预后的临床研究

陈 敏， 车在前， 陈 影， 马 丽， 赵 冰， 周伟君， 毛恩强， 陈尔真

（上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科，上海 200025）

脓毒症因其逐年增高的发病率和病死率受到越来越多的关注， 是危重患者的首位死亡原因[1-4]。早期正确识别和评估脓毒症患者病情是救治成功的关键[5]，目前虽然对脓毒症患者的检测指标较多，但对预后缺乏高特异性、 高灵敏度的评估指标[6-7]。序贯器官衰竭评估 （sequential organ failure assessment,SOFA）评分和快速SOFA（quick SOFA,qSOFA）评分已成为评估脓毒症患者预后的有效方法，可较为准确地预测患者死亡风险[8]。 但也有研究发现在对疑似感染患者进行风险分层时，SOFA 评分不应取代常用早期预警评分[9]。 由于SOFA 评分需要的检测指标复杂、医疗费用高以及一定的检验技术水平，难以在急诊科尤其是基层医院普遍推广。 因此临床上有必要寻找价廉、便捷和有效的生物学标志物，用于早期评估脓毒症患者病情及预后[10]。

脓毒症复杂的发病机制中炎症反应和凝血功能障碍已被公认为是最基本的病理生理学机制[11-14]。 临床上通常将白细胞（white blood cell，WBC）作为判定炎症的重要指标[15]，脓毒症时中性粒细胞的迁移和抗菌活性受损， 可导致免疫反应失调[16]。血小板（platelet，PLT）是体内凝血系统的重要组成部分，也是体内各种免疫与炎性反应的桥梁[17-19]。炎症反应和凝血反应以复杂的方式同步进行[20]，WBC和PLT 作为炎症和凝血的主要效应细胞， 参与了脓毒症的发病机制[16,21]。但是关于WBC 和PLT（WBC/PLT）比值与脓毒症预后相关性研究鲜见报道，通过血常规可以计算WBC/PLT 比值，检测方便快捷、价格低廉，是目前国内社区医院均可开展的最常用炎性指标。

本研究分析WBC/PLT 比值与脓毒症相关危险因素的关系， 探讨其对脓毒症患者死亡风险的预测价值， 为早期预警脓毒症危重患者提供实践依据。

资料与方法

一、研究对象

本研究为前瞻性研究，观察对象为2018 年6 月至2020 年6 月上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊重症监护室（emergency intensive care unit,EICU）符合脓毒症诊断的患者166 例。 纳入标准：年龄≥18 岁， 临床上需证实有细菌存在或有高度可疑感染灶，均符合2016 年美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine, SCCM）和欧洲重症医学会 （European Society of Intensive Care Medicine,ESICM）颁布的脓毒症最新指南[22]，发病时间不超过24 h。 排除标准：①伴有其他各种血液系统疾病，肝、肾慢性基础病变，合并其他疾病如恶性肿瘤、风湿免疫系统疾病等可能影响WBC 和（或）PLT 数量及功能的疾病；②发病前3 个月内正在使用抗凝药（肝素、华法林、抗凝血酶等）、输注PLT 史或者使用过抗PLT 药物、 升WBC 药物等可能影响WBC 和（或）PLT 数量及功能的药物；③本研究符合医学伦理学要求，所有治疗和研究得到患者本人或家属签署知情同意书。 剔除资料缺失者，最终150 例患者纳入本研究，男性81 例，女性69 例，年龄21～88（53.8±17.2）岁。

二、方法

入选的脓毒症患者均给予集束化治疗（包括液体复苏、抗感染、镇痛、镇静、营养支持、必要时呼吸支持、 维持内环境稳定和纠正水电解质紊乱等常规对症治疗）。 如治疗后仍需要升压药物维持平均动脉压≥65 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），并且血乳酸＞2 mmol/L，则判定为脓毒症休克[22]。

采集患者的性别、年龄、基础疾病史等病史资料。 记录患者入院第1 天（发病24 h）内的收缩压、舒张压、心率、呼吸，计算氧合指数[氧合指数=动脉氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）×100%]。记录是否应用血管活性药物（包括多巴胺、去甲肾上腺素或间羟胺）、机械通气、血液净化等治疗以及住院天数等临床资料。

完善患者入院第1 天（发病24 h 内）实验室检查, 包括血常规，C 反应蛋白 （C-reaction protein,CRP），降钙素原（procalcitonin，PCT），空腹血糖，肾功能（尿素氮、肌酐），肝功能[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、 天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]等，常规凝血指标[活化部分凝血酶原时间 （activated partial thromboplatin time,APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋 白 降 解 产 物 （fibrinogen degradation product，FDP）、D-二 聚 体]，前 脑 钠 肽（pro-B-type natriuretic peptide，pro-BNP）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、乳酸。 所有实验室指标均采用BECKMANCOULTER LH750 全自动血液分析仪（美国Beckman-Coulter 公司）和配套试剂检测。

计算患者入院时（发病24 h 内）WBC/PLT 比值（WBC/PLT×100%）。 监测心、肺、肝、肾等重要器官以及凝血系统功能，计算SOFA 评分。

三、统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件。 计量资料比较先用Levene’s 检验做方差齐性检验， 如符合正态分布，以x±s表示，进行2 组独立样本t检验；如不符合正态分布则以中位数 （四分位数间距）[M（P25，P75）]表示， 采用Mann-Whitney 检验。 计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验。 WBC/PLT 比值与脓毒症相关因素采用Pearson 相关性分析。 采用Cox 比例风险回归模型（简称Cox 回归模型）分析影响脓毒症患者预后的危险因素。绘制受试者工作特征曲线 （receiver operating characteristic curve，ROC 曲线），以ROC 曲线下面积（area under curve，AUC） 评价各项指标对患者死亡风险的预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、脓毒症患者一般临床资料比较

150 例脓毒症患者中存活组126 例， 死亡组24 例，2 组患者年龄、性别、收缩压、舒张压、心率及感染部位、 基础疾病构成比差异均无统计学意义（均P＞0.05）。 死亡组患者氧合指数低于存活组，差异有统计学意义（P＜0.01）；同时，死亡组使用血管活性药物、机械通气及血液净化比例显著高于存活组，差异有统计学意义（均P＜0.01）（见表1）。

表1 脓毒症患者存活组和死亡组的一般临床资料比较[±s/n（%）]

表1 脓毒症患者存活组和死亡组的一般临床资料比较[±s/n（%）]

?

二、存活组和死亡组治疗前实验室检测指标比较

死亡组PCT、尿素氮、AST、PT、FDP、D-二聚体、pro-BNP 显著高于存活组， 差异有统计学意义（均P＜0.05）。 2 组间WBC、PLT、CRP、空腹血糖、肌酐、ALT、APTT、cTnI、乳酸等指标比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）（见表2）。

表2 脓毒症患者存活组和死亡组治疗前实验室检测指标比较（±s）

表2 脓毒症患者存活组和死亡组治疗前实验室检测指标比较（±s）

?

三、 存活组与死亡组WBC/PLT 比值及SOFA评分比较

死亡组WBC/PLT 比值显著高于存活组[0.10（0.07，0.42）比0.08（0.05，0.12）]，差异有统计学意义（Z=2.220，P=0.026）。 死亡组SOFA 评分为（11.1±3.4）分，高于存活组的（3.4±2.4）分（t=-13.268，P=0.004）。

四、WBC/PLT 比值与脓毒症患者一般资料及实验室检测指标的相关性分析

Pearson 相关分析显示：WBC/PLT 比值与CRP、PCT、尿素氮、肌酐、pro-BNP、APTT、FDP、D-二聚体呈正相关，随之增加而增加（P＜0.05）（见表3）。

表3 WBC/PLT 比值与脓毒症患者一般资料及实验室检测指标的Pearson 相关性分析

五、影响脓毒症患者预后相关因素的Cox 回归模型分析

以脓毒症患者一般临床资料和实验室检测指标作为自变量， 以患者存活状况作为因变量进行Cox 回归模型分析，结果显示，高WBC/PLT 比值、高尿素氮水平、高SOFA 评分为影响脓毒症患者预后独立危险因素（P＜0.05）（见表4）。

表4 影响脓毒症患者预后相关因素的Cox 回归模型分析

六、WBC/PLT 比值对脓毒症患者预后的预测效果

脓毒症患者WBC/PLT 比值的AUC 为0.643（95%CI：0.516～0.770，P=0.026），按照约登指数最大法确定WBC/PLT 比值的最佳截断值， 当约登指数为0.288 时， 其WBC/PLT 比值最佳截断值为0.186，灵敏度为37.5%，特异度为91.3%（见图1）。

图1 WBC/PLT 比值和SOFA 评分对脓毒症患者死亡风险预测的ROC 曲线

讨 论

脓毒症是临床上常见的危重症，尽早识别有利于及时干预治疗，提高生存率。 脓毒症早期诊断是基于存在2 个或2 个以上阳性的全身炎症反应综合 征 （systemic inflammatory response syndrome,SIRS）标准[23-25]，随着不断深入研究，脓毒症现在被认为是感染引起的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍[22]。 受限于对脓毒症发生机制的认识尚不明确，其诊断至今仍依靠实验室客观指标和临床医师主观判断相结合，生物标志物正成为传统诊断的重要辅助手段[10]。

2.4.2 荨麻疹，全身蚁走感 本组患者中有3例出现面部、腿和全身痒，遵医嘱给予地塞米松5 mg静脉推注治疗，同时护理人员告知患者切忌用手抓和热敷，因为这样做虽然会暂时获得舒缓，但反而使血管收缩紧张，温度升高，释放出更多过敏原。并嘱患者勿食用油炸、辛辣等刺激性食物，以免引起体内热性反应，加重过敏症状。

本研究死亡组脓毒症患者的氧合指数、肾功能（尿素氮）、肝功能（AST）、心功能指标（pro-BNP）以及SOFA 评分显著高于存活组，死亡组出现脓毒症休克、使用血管活性药物、机械通气及血液净化患者比例显著高于存活组，也证实了脓毒症继发各脏器功能衰竭，增加医疗干预措施、住院时间延长，加重病情甚至导致患者死亡。 同时，脓毒症患者死亡组凝血指标（PT、FDP、D-二聚体）明显高于存活组。脓毒症患者发病早期炎症与凝血因子相互作用，诱发凝血，造成凝血因子大量消耗，进而诱发弥散性血管内凝血，增加患者死亡风险；另一方面持续高凝状态，微血栓形成，引起组织器官灌注减少，导致器官功能损害[12-13]。

血常规是临床上检测炎症的常用指标。本研究发现，死亡组患者WBC 计数高于存活组，PLT 计数低于存活组，且WBC/PLT 比值显著高于存活组。脓毒症发生后，WBC 作为人体的第一道防线，由骨髓内产生并释放至外周血，进而发挥非特异性免疫作用。 WBC 过度激活，大量炎性介质及细胞因子释放入血，产生氧自由基，并引发SIRS，构成脓毒症多脏器功能衰竭的病理基础[13-15,22]。

脓毒症患者出现PLT 计数下降，其相关机制包括以下几个方面[17-19,26]：感染后血管内皮细胞损伤，释放PLT 活化因子使PLT 黏附、活化和聚集，在微循环中形成大量微血栓，而微血栓的形成又会消耗PLT，造成PLT 计数明显下降。 有研究发现脓毒性休克发生第1 天的PLT 减少与28 d 病死率增加显著相关[27]，研究证实PLT 活化在脓毒症凝血系统的异常激活中起到了极其重要的作用，PLT 的数量、形态和功能可被用作脓毒症患者危险分层的生物标志物[17-18,21,27]。

本研究发现脓毒症发病24 h 内死亡组患者WBC/PLT 比值显著高于存活组，而2 组患者血压、心率及血WBC、PLT、CRP 差异都无统计学意义。这进一步证实WBC 和PLT 数值变化特征属于最早出现变化的效应细胞，WBC 浸润是脓毒症病情发展早期的关键因素，甚至会出现在临床表现和生命体征变化前[14-15]。故本研究结果提示WBC/PLT 比值可考虑作为脓毒症预后的早期诊断指标之一。

CRP 和PCT 是目前常用的诊断和预测脓毒症的生物学标志物， 但在区分感染性和非感染性SIRS 患者方面都有局限性， 在诊断中的作用有待评估，不能对患者的预后提供可靠的预测[6-7]。 本研究结果显示WBC/PLT 比值与炎症因子（CRP、PCT）水平、凝血功能指标（FDP、D-二聚体）密切相关。WBC/PLT 比值是否可以比CRP 和PCT 更有效和更早期预警脓毒症，有待进一步研究证实。

同时， 相关分析结果还发现WBC/PLT 比值与肾功能指标（尿素氮、肌酐）及心功能指标（pro-BNP）都相关。 表明WBC 和PLT 与脓毒症脏器组织损伤之间存在复杂的平衡。PLT 与WBC 可形成聚集体，炎症和凝血机制相互作用，加速了脓毒症脏器功能损伤的发展[13,20,28]。 脓毒症的预后取决于多器官功能衰竭的全身炎症反应产生的强度， WBC/PLT 比值与脓毒症病情严重程度有关。

本研究Cox 回归模型分析结果显示， 高WBC/PLT 比值、高尿素氮水平、高SOFA 评分为影响脓毒症患者预后的独立危险因素，评估脓毒症患者脏器功能的常用SOFA 评分，包含了对患者肺、肝脏、肾脏功能以及血流动力学和凝血功能等方面的评价[8,22]。 除了作为诊断标准，SOFA 评分还是患者预后的重要指标[29]。 已有大量临床研究证实，患者入院时的SOFA 评分分值越高，提示其预后越差[8,30]。本研究结果表明WBC/PLT 比值与SOFA 评分在预测脓毒症死亡风险中价值相当。

脓毒症主要为全身炎症反应和凝血功能不断加剧、持续恶化的结果，导致器官功能衰竭危及生命[12-14,20]。 而WBC/PLT 比值的高低可间接反映脓毒症患者炎症反应和凝血功能障碍。本研究结果显示WBC/PLT 比值对于脓毒症患者病死率预测特异性高，特异度达91.3%。 但灵敏度仅37.5%，可能是由于脓毒症进展过程中涉及多个不同脏器的病理生理改变，所以单个血生理指标评估病情往往会灵敏度欠佳。 因本研究所选病例未进行随访，故仍需要更大样本按病情严重程度分层后做进一步的随访和统计分析。

综上所述，本研究初步证实，WBC/PLT 比值与脓毒症患者病情严重程度有一定相关性，可作为炎性指标，更加快捷、直观地评估与预测病情。血常规检测方法简便易行、价格低廉，适于在基层医院推广，有助于早期降低脓毒症患者病死率。 由于脓毒症早期临床表现特异度不高，脓毒症诊治仍面临极大的困难和挑战。 迄今为止，对脓毒症的预后尚无简单、客观、准确的早期评价指标，因此，积极寻找影响脓毒症预后的早期临床指标具有重要意义。