无症状糜烂性食管炎与结直肠息肉的关系

孙 超， 黄 佳， 朱 颖， 姚玮艳， 汤玉茗

（上海交通大学医学院附属瑞金医院a. 特需医疗保健中心；b. 消化内科，上海 200025）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD） 是指胃内容物反流引起令人不适的症状和（或）并发症[1]。 GERD 症状分为典型症状和不典型症状，典型症状包括反流、烧心；不典型症状包括吞咽困难、胸痛、癔球症、吞咽痛及食管外症状等。 糜烂性食管炎（erosive esophagitis, EE）是指胃镜观察到的食管远端黏膜破损[2]。不过，有GERD 客观证据（如食管炎） 的患者并不总是伴有烧心和反流等GERD 相关症状，而存在GERD 相关症状也并不总是意味着严重的GERD。 一些EE 患者没有GERD的症状， 被称为无症状EE （asymptomatic EE,AEE）[3]。 AEE 患者因缺乏症状，通常都在胃镜体检中偶然发现。 既往研究表明老年、男性是AEE 的独立危险因素[3]。

既往研究表明，胃食管反流与结直肠息肉之间存在密切关系。 一项回顾性研究发现，Barrett（巴雷特）食管患者合并结肠息肉的风险明显增加[4]。另一项研究表明， 巴雷特食管个体发生结直肠增生性息肉、管状腺瘤、锯齿状息肉的风险分别为非巴雷特食管的1.74、1.4 和1.85 倍； 有症状食管炎个体发生结直肠增生性息肉、管状腺瘤、锯齿状息肉的风险分别为非食管炎的1.52、1.27 和1.68 倍；非糜烂性胃食管反流病 （non-erosive reflux disease，NERD）个体发生结直肠增生性息肉、管状腺瘤、锯齿状息肉的风险为非NERD 的1.5、1.34 和1.55 倍[5]。然而， 目前关于AEE 与结直肠息肉相关性的研究较少，尚不清楚这一结论是否适用于AEE，也不清楚结肠息肉的患病率在不同严重程度AEE 之间是否存在差异。

AEE 和结肠息肉通常在人群常规胃肠镜体检时发现。由于这两种疾病均缺乏症状，容易被忽视，AEE 和结肠息肉都存在癌变的风险[6-7]，因此及时发现AEE 和结直肠息肉具有重要意义。

本研究旨在探索AEE 患者的结肠息肉患病率是否增加，AEE 患者合并结肠息肉的特点， 探索不同严重程度的AEE 合并结直肠息肉的差异。

材料与方法

一、研究对象

纳入2014 至2019 年在我院完成问卷调查、提供胃肠镜检查知情同意书、并在我院接受胃镜和肠镜联合体检的人群。 所有患者都完成了问卷调查，收集人口统计学和GERD 相关症状的数据。 GERD相关症状分为三类：①反酸、烧心；②上腹部疼痛或胸痛；③不典型症状，如吞咽困难、噫球症、声音嘶哑和咳嗽。人口统计学包括年龄、性别、体重、身高、用药史、病史和手术史。 纳入人群的胃镜与结肠镜检查间隔时间在1 个月以内。本研究得到医院伦理委员会的批准（批准号：KY2020-51）。所有参与研究者都被告知研究方案。参与者在接受胃肠镜检查前均提供书面知情同意书。

排除胃肠道手术史、炎症性肠病史、家族性息肉病综合征或结肠息肉病史的患者。近期有质子泵抑制剂、组胺-2 受体拮抗剂、硫糖铝、抗胆碱药物、其他胃肠道动力调节药物和非甾体抗炎药用药史的患者也被排除。 其他的排除标准包括胃肠道肿瘤、食管异物、真菌性食管炎、嗜酸性食管炎、消化性溃疡、未完成结肠镜或肠道准备差。 根据问卷调查，AEE 定义为无GERD 相关症状的EE。 无EE 且无GERD 相关症状的患者被分配到对照人群。在对照人群中，对性别和年龄进行1∶3 的配对，通过分层随机抽样选择对照组。

二、临床定义和组织病理学标准

胃镜和结肠镜检查由经验丰富的内镜医师进行。 当食管下段可见黏膜破损时，诊断为EE。 食管炎按照洛杉矶分类法 （Los Angeles classification grade，LA A-D 级）[1]进行分级。为了避免观察者之间的分歧， 所有食管炎的照片都由内镜专家评估，在评估过程中，对肠镜的结果和其他临床特征均不知情。 食管炎可分为轻度、中度和重度，轻度食管炎包括LA-A，中度食管炎为LA-B，重度食管炎包括LA-C和LA-D，本研究将食管炎分为轻度和中重度2 组[8-9]。常规进行肠道息肉活检。病理切片由经验丰富的病理学专家进行观察和解读，其均接受过胃肠病理学的专业培训。

从结肠镜检查报告中， 收集肠道准备质量、检查完整性、是否存在肠道息肉、息肉数量、大小、位置和息肉的病理信息。息肉组织病理学分为炎性息肉、锯齿状息肉、错构瘤息肉、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、 管状-绒毛状腺瘤、 高度不典型增生和结肠腺癌。 锯齿状息肉包括无柄锯齿状腺瘤/息肉、传统锯齿状腺瘤和增生性息肉[10]。 满足以下任一条件即为高危腺瘤：具有绒毛组织学、高度不典型增生的腺瘤、直径≥10 mm 或≥3 个管状腺瘤[11]，此类患者进展为腺癌的风险明显增加。 左半、右半结直肠癌在结直肠癌的发病率和基因表达模式等方面存在明显差别[12]。 右半结肠和左半结肠有不同的胚胎起源，其中回盲部、升结肠和横结肠近端2/3（右半结肠）来自胚胎中肠，而横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠和直肠（左半结肠）来自后肠。

三、样本量计算

既往研究提示AEE 患病率约为10%[3,13]， 根据80%（双侧），α 误差为5%，β 误差为20%， 估计优势比（odds ratio, OR） 为2， 危险因素相关系数为0.2，病例组的样本量至少需要278 例，对照组的样本量至少为834 例。

四、统计分析

所有统计分析均采用SPSS 软件进行。 连续变量用x±s表示。 分类变量用百分比（%）和频率表示。采用Pearson χ2检验比较研究组临床特征所占比例的差异。 对于连续变量，当满足正态性和方差齐性假设时，采用参数检验。 否则，采用等效非参数检验。 单变量和多变量分析用于估计OR 和95%置信区间（confidence interval,CI），以确定影响AEE 的各种预测因素。P＜0.05 被认为差异具有统计学意义。

结 果

一、患者一般资料

共纳入1 176 例患者，其中AEE 组有294 例，对照组有882 例。AEE 组平均年龄（51.71±8.55）岁，男性251 例（85.4%）。 AEE 组中轻度食管炎（LA-A级）212 例（72.1%），中重度食管炎（LA-B、LA-C、LAD）82 例（27.9%）。在中重度食管炎中，LA-B 有73 例，LA-C 有8 例，LA-D 有1 例。 对 照 组 平 均 年 龄（52.42±8.38） 岁。 AEE 组的平均体质量指数（body mass index，BMI）显著高于对照组（P＜0.001）。 AEE组发生结直肠息肉的比例显著高于对照组 （P＜0.001）。 由于部分受检者肠镜检查前未停用抗血小板或抗凝药物而未行活检， 故缺失部分病理，AEE组中81 例有病理结果， 对照组中175 例有病理结果（见表1）。

表1 AEE 与对照组的临床资料比较[±s/n（%）]

表1 AEE 与对照组的临床资料比较[±s/n（%）]

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在单因素Logistic 分析中， 结肠息肉 （OR=1.675，95%CI：1.258～2.230，P=0.002）及BMI（OR=1.924，95%CI：1.472～2.526，P＜0.001） 与AEE 存在相关性。 在校正年龄、性别后，采用多因素Logistic分析，结肠息肉（OR=1.611，95%CI：1.207～2.151，P=0.001）和BMI（OR=1.087，95%CI：1.046～1.131，P＜0.001）是AEE 发生的独立预测因素（见表2）。

表2 AEE 的Logistic 分析

二、AEE 组与对照组的结肠镜检查结果

结肠镜检查显示AEE 组较对照组更易发生息肉（分别为34.4%比23.9%，P＜0.001）。 AEE 组和对照组之间的息肉数量和大小没有差异。管状绒毛状腺瘤在AEE 患者中更常见（分别为11.1%和4.0%，P=0.029）。 高危腺瘤在AEE 患者中也更常见（分别为42.0%比28.6%，P=0.034）（见表3）。 AEE 患者的息肉总数为254 枚， 其中有217 枚分布在左半结肠；对照组的息肉总数为495 枚，其中有361 枚分布在左半结肠； 与对照组相比，AEE 患者的结肠息肉更多分布在左半结肠 （分别为85.4%和72.9%，P＜0.001）。 AEE 组有2 例结肠癌，为结肠镜检查和组织学证实（见表3）。

表3 AEE 与对照组肠镜结果比较[n（%）]

三、轻、中重度食管炎的结肠镜检查结果

AEE 组有212 例 （72.1%） 轻度食管炎，82 例（27.9%）中重度食管炎。在息肉数量方面，与中重度食管炎患者相比，轻度食管炎患者更容易出现单发息肉（分别为57.7%和30.0%，P=0.011）。 轻度AEE患者的息肉总数为153 枚，其中有125 枚分布在左半结肠；中重度AEE 患者的息肉总数为101 枚，其中有92 枚分布在左半结肠； 与轻度食管炎患者相比，中重度食管炎患者结肠息肉更易分布在左结肠（分别为91.1%和81.7%，P=0.038）。 2 组间息肉大小及病理形态无差异。 然而，与轻度食管炎患者相比，中重度食管炎患者的高危腺瘤更为常见（分别为66.7%和31.6%，P=0.003）（见表4）。

表4 轻度和中重度食管炎肠镜结果比较[n（%）]

讨 论

由于我国胃癌和结直肠癌的高发率，胃肠镜联合检查在胃肠道肿瘤筛查中被普遍采用，尤其是对于中老年人群。本研究表明，在校准了包括年龄、性别和BMI 在内的混杂因素后， 与对照组相比，AEE患者发生结肠息肉的风险更大。 另外还发现，与对照组相比，AEE 患者更容易发生高危腺瘤。Takedomi 等[4]发现巴雷特食管患者合并结直肠息肉的比例较非巴雷特患者明显升高， 其相对风险为1.79。 Sonnenberg 等[5]发现，无论是NERD、EE 还是巴雷特食管都与结直肠息肉显著正相关， 其中EE合并管状腺瘤的比例显著高于对照组。 目前关于AEE 与结直肠息肉相关性的研究极少。 AEE 是EE的一种类型，本研究结果与上述研究结果相似。

AEE 与结直肠息肉之间的关联可能与多种机制有关。 本研究发现BMI 水平与结直肠息肉存在相关性，既往研究也表明肥胖为结直肠息肉的独立危险因素[6,14]。 研究发现在肥胖者中，胰岛素抵抗受试者的肠道菌群与胰岛素敏感受试者的肠道菌群明显不一致，一些代谢相关细菌的丰度与糖代谢相关因素的血清浓度相关，因此肠道微生物可能参与调节肥胖患者的糖代谢[15]。 而研究表明胰岛素抵抗为结直肠息肉的危险因素[6]，因此肥胖患者可能是由于肠道菌群结构的改变而产生胰岛素抵抗，进一步导致肠道息肉的发生。 而我们既往的研究发现BMI 水平与AEE 存在相关性[15]，这一结果与国内外研究[4]类似。由于BMI 水平与结直肠息肉及AEE 均存在相关性， 因此BMI 水平可能为结直肠息肉与AEE 存在相关性的原因之一。

之前的研究表明，吸烟（OR=1.366，P=0.013）、饮酒 （OR=1.860，P=0.003）、＞50 岁 （OR=1.285，P=0.020）、 男性（OR=1.993，P＜0.001） 及食管裂孔疝（OR=3.062，P=0.038） 等一系列人口统计学危险因素是AEE 的独立危险因素[3,15]。 在结直肠息肉的危险因素方面， 研究发现代谢综合征 （OR=1.39，P＜0.003）、＞50 岁（OR=1.46，P＜0.001）、男性（OR=1.32，P＜0.001）等为结直肠息肉的危险因素[6,14]。这些相似的具有代表性的人口统计学预测因子或许可以解释AEE 与结肠息肉之间存在相关性的原因。

除此之外，证据表明，胆汁反流的发生参与了EE 的形成[17]。 在对全胃切除术后的患者胆汁监测中发现，EE 组胆汁反流的比例显著高于无EE 组[18]。研究表明胆汁和胆汁酸与结肠癌的发生有关。 与患结肠癌低风险人群相比，致癌的次级胆汁酸（石胆酸和脱氧胆酸）在高风险人群中的结肠含量明显升高[19]。 次级胆汁酸诱导的黏膜增生可能是胆汁酸与结肠癌发生相关的关键步骤[20]。 胆汁和胆汁酸的作用也可以解释AEE 与结肠息肉之间的关系。 研究发现，重度食管炎和巴雷特食管存在胆汁反流的比例显著高于轻度食管炎及无食管炎患者[21]，因此胆汁的作用可能解释了轻度与中重度食管炎发生结直肠息肉的差异。 有证据表明，左半结肠和右半结肠的胆汁酸代谢存在差异， 特别是在脱氧胆酸含量[22]，胆汁在食管炎及结直肠息肉分布差异方面可能起到了一定的作用， 但具体机制仍需进一步研究。 最后，可能还有其他未知的促生长刺激物影响结肠和食管黏膜。

本研究具有以下特点。 首先，所有患者完成了GERD 相关症状问卷，收集典型和非典型症状的数据。 其次，本研究包括其他临床资料，如BMI、病史和手术史，并提供结肠息肉的详细信息，包括息肉的数量、大小和位置。 第三，既往关于AEE 与结直肠息肉相关性的研究极少， 本研究发现AEE 与结直肠息肉存在相关性， 还比较了不同严重度AEE合并结直肠息肉的差异发现， 与轻度AEE 患者相比， 中重度AEE 患者更容易发生高危腺瘤和多发性息肉，这些肿瘤更容易分布在左半结肠。

本研究有以下局限性。 首先，这项研究是在三级医疗中心进行的单中心研究，结果可能有一定的片面性。 其次，本研究中可能存在人群的自我选择倾向，因为选择胃肠镜体检的人群可能比一般人有更好的经济状况。

综上，本研究证实，与对照组相比，AEE 患者更容易发生结直肠息肉。 此外， 与对照组患者相比，AEE 患者更容易发生高危腺瘤，腺瘤多分布在左半结肠。 而且，与轻度AEE 患者相比，中重度AEE 患者更容易发生高危腺瘤和多发性息肉，且更多地分布在左半结肠。 本研究可能有助于AEE 及结直肠息肉的监测。