基于CYP3A4和CYP2C19酶活性探究伏立康唑与COVID-19潜在抗病毒药物间的相互作用

宋文彬，李兴德，张阳，毛盼盼，宋沧桑（昆明医科大学附属甘美医院 昆明市第一人民医院药学部，昆明 650024）

新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease-2019，COVID-19）自爆发以来，以其强传染性已在全球多个国家和地区蔓延，造成上亿人感染，数百万人死亡。根据美国FDA 网站最新数据显示，截至2020年11月30日，有40 种以上的抗病毒药物正在接受抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）临床疗效的研究，瑞德西韦是目前唯一被美国FDA 正式批准的抗SARS-CoV-2 的药物[1-3]。根据中国新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）公布的关于新型冠状病毒肺炎治疗指南以及相关文献报道，目前列入抗SARS-CoV-2 的药物还包括洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、利巴韦林和法匹拉韦等[4]。

重症和危重症患者以及合并基础疾病的患者往往需要合并使用多种治疗药物。由于多数药物经肝细胞色素P450 酶代谢，再以原形或代谢产物的方式经肾排泄，合并使用多种药物使药物相互作用的风险增加，导致部分药物的暴露量增加或降低，从而导致药物毒性或治疗失败，对疾病的治疗和患者的康复造成一定威胁。

大约有19%的COVID-19 患者会发展至重症和危重症，约5%的患者需要入住ICU[5]，对于危重症患者（需要机械通气或长期住院的患者）具有较高风险进展为包括侵袭性曲霉菌在内的继发性感染[6]。合并真菌感染可进一步加重患者的死亡率[7]。对于侵袭性曲霉菌感染的起始治疗，美国感染病学会（IDSA）指南（2016年）推荐使用伏立康唑作为起始抗真菌治疗药物[8]。伏立康唑是CYP3A4、CYP2C19 和CYP2C9 的底物，同时又是这些酶的抑制剂[9]。合并使用伏立康唑和这3 种酶的其他底物药物的患者往往需要调整这些药物的剂量和/或给药频次[10]。

1 伏立康唑的代谢酶与代谢型

伏立康唑作为第二代三唑类广谱抗真菌药物，临床广泛应用于曲霉菌和假丝酵母菌等真菌感染[10-11]。伏立康唑在体内约75%通过CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 代谢，25%经黄素单加氧酶（flavin-containing monooxygenase，FMO） 代谢，见表1[12]。CYP2C19 可将伏立康唑代谢为伏立康唑N-氧化物（主要代谢途径）[13]，而CYP3A 可将伏立康唑-4-甲基羟基化[14-15]。伏立康唑的药代动力学和药效学因CYP2C19基因多态性、年龄、肝功能、合并用药和炎症等存在较大的个体内和个体间差异[16]。CYP2C19具有高度基因多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）， 目前已鉴定出30 多个变异的等位基因，根据是否携带CYP2C19 增强活性的等位基因*17和主要无功能等位基因*2和*3，可将CYP2C19 划分为超快代谢型（*1/*17）、快代谢型（*1/*1）、中间代谢型（*1/*2和*1/*3）和弱代谢型（*2/*2，*2/*3和*3/*3）[17]。根据Barter 等[18]的研究，中国CYP2C19弱代谢型人群（13%）显著高于高加索人（2.4%）。在标准剂量下，弱代谢型患者的药-时曲线下面积显著高于正常代谢型，从而加重药物的肝毒性、视觉幻觉和脑病[17，19]。研究表明，对于CYP2C19弱代谢型患者，CYP3A4 作为伏立康唑的主要代谢酶参与伏立康唑的4-甲基羟基化[15，20-22]。另外，当成年人静脉给药剂量大于3 mg·kg－1（每12 h 给药一次）时，伏立康唑表现出饱和非线性药代动力学特征[23]，因此，即便在标准给药方案下伏立康唑也表现出较大的个体间差异[24]。

表1 CYP3A4、CYP2C19 和CYP2C9 与伏立康唑代谢的相互作用Tab 1 Interactions between voriconazole metabolism and CYP3A4，CYP2C19 and CYP2C9

美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）在COVID-19 治疗指南中推荐对所有入住ICU 的患者常规监测正常使用或超说明书使用的药物以及合并用药的相互作用[23]。本文着重探讨伏立康唑代谢酶CYP3A 和CYP2C19基因多态性与COVID-19 潜在抗病毒药物间的相互作用，为保证治疗效果、理解药物相互作用和规避不良反应提供支持。

2 伏立康唑与抗病毒药物相互作用

2.1 伏立康唑与瑞德西韦相互作用

瑞德西韦属于核苷类广谱抗病毒前体药物，瑞德西韦可扩散至细胞内转化为活性代谢物三磷酸酯发挥抗病毒效应[24]。体外实验证实，瑞德西韦是CYP2C8、CYP2D6 或CYP3A4 酶以及P-糖蛋白或有机阴离子转运体（organic anion transporting polypeptides 1B1，OATP1B1）的底物，是CYP3A4 和OATP1B1 的弱抑制剂[25]，一般不推荐瑞德西韦与强诱导剂（如利福平、卡马西平）联合应用[23，26]。NIH 在COVID-19 治疗指南中指出，当瑞德西韦与CYP2C8、CYP2D6 或CYP3A4 等酶的强抑制剂合用时不会显著影响瑞德西韦的浓度[25]。

需要注意的是，注射用伏立康唑和瑞德西韦均含有磺丁基醚β-环糊精钠（sulfobutylether-betacyclodextrin sodium，SBECD）[25]，由于SBECD 主要通过肾小球滤过排出体外，对于肾功能不全的患者可能导致SBECD 在体内蓄积，动物研究表明蓄积的SBECD 可导致肝坏死和肾小管阻塞[27]。虽然目前未在人体研究中发现类似毒性反应，但是临床不推荐伏立康唑用于肌酐清除率小于50 mL·min－1的患者，也不推荐瑞德西韦用于肌酐清除率小于30 mL·min－1的患者[25]。因此，在合并急性肾损伤（AKI）和中重度肾功能不全的患者中合并使用瑞德西韦和伏立康唑时要评估风险获益。

另外，COVID-19 患者中有2%～11%的患者有肝脏并发症，14%～53%的病例报告在疾病进展期间丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平异常[28]。并且入院存在肝细胞型或混合型肝功能异常的COVID-19 患者更易进展为重症，风险比分别为2.73（95%CI1.19 ～6.3）和4.44（95%CI1.93 ～10.23）[29]。伏立康唑在起始治疗时会导致11%～19%的患者一过性转氨酶升高[30]，瑞德西韦同样有导致肝酶升高的病例报道[31-32]，因此有必要监测两药联用时肝功能的变化。同时使用多种经肝脏代谢的抗病毒药物会进一步加重肝脏负担而导致预后不良。两种药物联合应用剂量调整见表2。

表2 COVID-19 抗病毒药物与伏立康唑相互作用Tab 2 Interaction between anti-2019-nCoV medications and voriconazole

2.2 伏立康唑与洛匹那韦/利托那韦相互作用

洛匹那韦是一种人类免疫缺陷病毒（HIV）天冬氨酸蛋白酶抑制剂，通过阻断Gag-Pol 聚蛋白的分裂，诱导产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒，利托那韦作为CYP3A4 的底物和抑制剂可增加洛匹那韦的血浆半衰期[33]。利托那韦是CYP1A2 和CYP2C9 的中效诱导剂、CYP2C19 的强效诱导剂，可使3 种酶的活性分别增加43%、29%、100%[34]；同时其是目前已知的CYP3A4 中时间依赖性最强的抑制剂[35]，可通过与CYP3A4 载脂蛋白上的Lys257 共价结合使CYP3A4 失活[35]。

伏立康唑与高剂量的利托那韦合用时，对于CYP2C19 超快代谢、快代谢以及正常代谢型患者，伏立康唑主要通过CYP2C19 代谢，当合并使用利托那韦后，CYP2C19 因受到利托那韦诱导效应，将加快伏立康唑的代谢失活，从而降低伏立康唑的血药浓度；对于CYP2C19 慢代谢型患者，伏立康唑将主要通过CYP3A4 代谢[15，20]，当与利托那韦合用后因CYP3A4 酶活性受到利托那韦抑制，将导致伏立康唑的代谢速率减慢，从而增加伏立康唑的血药浓度，增加不良反应的发生率和严重程度。

高剂量的利托那韦（400 mg q12 h）可显著改变伏立康唑（负荷剂量400 mg q12 h 第1日，维持剂量200 mg q12 h）的Cmax和AUCτ[达稳态后给药间隔期（τ）内的药时曲线下面积]，而反过来，伏立康唑对利托那韦的浓度变化影响较小。另外，伏立康唑和洛匹那韦/利托那韦均有可能导致QT间期延长[36]，整体上不推荐大剂量利托那韦与伏立康唑合用，小剂量（100 mg q12 h）利托那韦与伏立康唑合用仅适用于对患者的风险获益进行评估后证明使用伏立康唑合理的情况下应用。

2.3 伏立康唑与阿比多尔相互作用

阿比多尔是俄罗斯化学制药研究所于1987年合成的吲哚衍生物，它通过抑制病毒与质膜之间以及病毒与内吞囊泡膜之间的膜融合阻止病毒侵入宿主细胞发挥抗病毒作用[37-38]。阿比多尔主要通过肝脏和小肠代谢，其中CYP3A4 是其主要代谢酶[39]，伏立康唑作为CYP3A4 的抑制剂，推测可能会对阿比多尔的代谢产生影响，但目前尚未见相关报道。

2.4 伏立康唑与利巴韦林相互作用

利巴韦林作为嘌呤核苷类似物具有广谱抗病毒作用[40]。利巴韦林主要通过3 种途径发挥抗病毒作用：干扰RNA 或DNA 病毒复制；干扰天然鸟苷酸依赖的RNA 加帽阻止RNA 降解；直接抑制肌苷单磷酸脱氢酶进而抑制鸟苷酸的生成[41]。利巴韦林治疗COVID-19 一般不单独应用，与单独应用洛匹那韦/利托那韦相比，联合干扰素β-1b 和洛匹那韦/利托那韦可有效缩短病毒转阴的时间[4，42]。利巴韦林不是CYP450 酶的底物和抑制剂，与伏立康唑不存在相互作用。

2.5 伏立康唑与法匹拉韦相互作用

法匹拉韦是由日本富山化学（富士胶片集团）开发并于2014年批准的用于治疗流感的前体药物，研究证实法匹拉韦对包括COVID-19 在内的多种RNA 病毒有效[43]。法匹洛韦属于嘌呤核酸类似物，通过转化为法匹拉韦三磷酸核糖有效抑制病毒RNA 依赖性RNA 聚合酶发挥抗病毒作用[44]。法匹洛韦并不经过CYPP450 酶代谢，但是对CYP2C8 具有抑制作用[45]。由于伏立康主要通过CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 代谢，因此伏立康唑和法匹拉韦无明显相互作用。

3 小结

对于合并真菌感染的重症和危重症COVID-19患者死亡率明显高于非合并感染患者[46-47]。伏立康唑作为广谱抗真菌药物临床应用广泛，同时作为多种药物代谢酶的底物和抑制剂对合并使用的抗病毒药物的代谢也存在着广泛的相互作用。另外，COVID-19 患者合并使用的其他药物，以及患者的特殊病理状态（如炎症因子风暴等）和干预措施（如气管插管、体外膜肺氧合和血液透析等）均会对体内药物代谢产生影响。因此，在用药前了解伏立康唑的代谢特征及其与抗病毒药物的相互作用，可规避不良事件和不良结局的发生，给患者带来潜在获益。