哌拉西林他唑巴坦致药物超敏反应综合征1例

2021-09-04雷海波刘湘湘潭市中心医院药学部湖南湘潭411100

中南药学 2021年8期

雷海波，刘湘（湘潭市中心医院药学部，湖南湘潭 411100）

哌拉西林他唑巴坦是由哌拉西林和他唑巴坦组成的复方制剂，对厌氧菌、多种革兰氏阳性菌以及阴性菌均有较强的抗菌作用[1]，不良反应有过敏反应、皮肤反应、消化道反应、中枢神经系统症状、肝毒性、肾毒性及二重感染等[2]。药物超敏反应综合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS）是一种临床少见且可危及生命的严重药物不良反应。国外有关于哌拉西林他唑巴坦致DIHS 的报道[3-6]，但国内尚未见报道。现本文通过对1 例患者应用哌拉西林他唑巴坦引起DIHS 的病例进行分析和总结，为今后临床指导合理用药提供参考，避免严重不良反应的发生。

1 病例资料

患者，男，48 岁，因“左侧肢体无力18 d，发热1 d”于2020年7月13日入院。患者于2020年6月24日因“无明显诱因突发左侧肢体乏力”就诊于南昌大学第二附属医院，当时神志清楚，无恶心呕吐，无肢体抽搐，后出现神志障碍，口吐白沫，予完善头部CT 示右侧基底节区脑出血。在该院予血肿穿刺引流术，脱水降颅压、补液、哌拉西林他唑巴坦抗感染（6月27日—7月12日，4.5 g ivgtt q8 h）、止血护胃、降压、留置胃管及尿管等治疗后，患者病情好转，神志清楚，能理解家属语言，于7月12日转入湘潭市第六人民医院康复治疗。转院后晚上患者出现发热，体温37.5 ℃，有咳嗽咳痰，痰不能自行咳出，7月13日体温38.0℃，为求进一步诊治来本院就诊，收治住院。自起病来，患者精神差，睡眠不好，鼻饲流质及留置导尿，体重未监测。7月14日肺部CT 示双肺炎症。

既往史：有高血压病史；否认“糖尿病、冠心病”病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认食物药物过敏史。

入院查体：体温37.8℃，脉搏98 次·min－1，呼吸21 次·min－1，血压171/113 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。神志模糊，不能对答，双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。双下肢无水肿。全身皮肤未见皮疹。其余神经体征未见异常。

血常规：白细胞计数（WBC）17.73×109·L－1↑，嗜中性粒细胞（NE）% 87.9%↑，嗜酸性粒细胞（EO）% 0.1%↓；肝功能：谷丙转氨酶（ALT）94.5 U·L－1↑，谷草转氨酶（AST）113.6 U·L－1↑；C-反应蛋白（CRP）23.05 mg·L－1↑。

入院诊断：① 脑出血（右侧基底节区）；②肺部感染；③ 高血压3 级（很高危）。

治疗经过：入院当日继续予以哌拉西林他唑巴坦钠（4.5 g ivgtt q8 h，湖南科伦制药有限公司，批号A2010021）抗感染治疗，并予以苯磺酸左旋氨氯地平片降压、兰索拉唑肠溶片护胃、还原型谷胱甘肽护肝、肠内营养混悬液（TPF）补充营养、氯化钾维持水电解质平衡等对症支持治疗。7月25日患者体温最高37.8℃，颈部、上胸部、腹部及双上肢出现大片红色小丘疹，双下肢无水肿。7月26日无发热，间断咳嗽，无明显咳痰，皮疹同前，复查血常规：WBC 2.15×109·L－1↓，NE%33.4%↓，EO% 11.2%↑；肝功能：ALT 882.0 U·L－1↑，AST 885.9 U·L－1↑；CRP 14.01 mg·L－1↑；肺部CT 示双肺少许炎症。上述指标提示WBC 下降、EO 显著升高，肝功能转氨酶明显升高，感染较前好转。临床医师考虑不能用单纯药疹和药物性肝炎解释，请皮肤科、感染科、临床药学科会诊。经多学科会诊，考虑哌拉西林他唑巴坦引起的DIHS 可能性大，建议停用哌拉西林他唑巴坦及其他可疑肝损害药物（贝那普利片），同时对症支持治疗。临床医师采纳了多学科会诊意见，7月26日予以停用哌拉西林他唑巴坦，给予复方黄柏液涂剂局部外用，升白细胞（利可君片20 mg po tid、鲨肝醇片20 mg po tid），护肝（多烯磷脂酰胆碱456 mg ivgtt qd、还原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd）等对症治疗。停用哌拉西林他唑巴坦后，7月27日患者无发热，间断咳嗽，无明显咳痰，颈部可见皮疹，部分融合，其余皮疹较前消退，复查血常规：WBC 3.21×109·L－1↓，NE% 17.1%↓，EO% 13.1%↑；肝功能：ALT 1242.1 U·L－1↑，AST 881.5 U·L－1↑；CRP 14.01 mg·L－1↑。7月28日患者皮疹基本消退，复查血常规：WBC 5.32×109·L－1，NE% 39.4%↓，EO% 10.3%↑；肝功能：ALT 817.1 U·L－1↑，AST 306.2 U·L－1↑，其他基本正常。8月2日患者皮疹已基本消退，当日血常规：WBC 6.21×109·L－1，NE% 48.9%↓，EO% 5.0%；肝功能：ALT 164.1 U·L－1↑，AST 45.7 U·L－1↑，患者病情好转，WBC、EO 恢复正常，肝功能指标趋于好转，8月3日患者转康复科继续治疗。20 d 后随访，患者一般状况好，未再复发。

2 讨论

2.1 诊断

DIHS 是一种迟发性潜在致命的多器官系统特异性药物反应，以全身发疹性麻疹样皮疹、淋巴结肿大（≥2 个部位）、内脏器官受累（通常是肝脏和肾脏，也可能出现心肌炎、间质性肺炎、肾炎）、发热（体温高于38℃）、血液学检查结果包括WBC增多或降低，伴EO 增多（≥1.5×109·L－1）为特征，多见于成人，其发病率为1/1000 ～1/10 000，死亡率高达10%～20%，肝功能衰竭被认为可能是首要死亡原因[7-10]。众所周知，DIHS 是一种长期疾病，即使在停止治疗后，也会频繁复发，再次接触同一种药物可能会在24 h 内出现症状，停药后症状可能会持续数周甚至数月[11]。

药物热与一般感染性发热不同，通常在给药的7～10 d 后发生，其一般是持续的高热（38.9～40 ℃），患者发热虽高，但一般情况尚好，有些患者出现不伴有药疹的单纯性药物热，也有伴有药疹的药物热（皮疹呈多形性对称性分布，并伴有瘙痒或烧灼感），少数患者也可出现周身不适、消化系症状、头痛、肌肉关节疼痛等，停用致敏药物后，药物热可自行缓解[12]。

本病例的特点为：① 使用哌拉西林他唑巴坦钠29 d 后颈部、上胸部、腹部及双上肢出现大片红色小丘疹；② 患者有发热（最高体温38.0℃）；③ 肝功能明显受损（ALT 为正常值2 倍以上）；④实验室检查示WBC、NE、EO 升高；⑤ 停用诱发药物，给予升白、护肝等对症治疗2 d 后，EO 又升高，肝功能进一步受损，9 d 后患者病情有所好转、症状有所改善。回顾本案例病史，哌拉西林他唑巴坦虽可致药物热，但该患者的用药史和临床表现符合DIHS 诊断标准，可排除药物热。

2.2 关联性评价

对于DIHS，使用致敏药物与发病之间的间隔是2 ～6 周（平均3 周），其潜伏期较长，患者皮疹出现数日前，常出现瘙痒和发热的前驱症状，体温可波动在38 ～40℃，持续数周[10]。查阅国内外文献，有报道称使用贝那普利后出现皮疹或肝损害，但未见贝那普利引起DIHS 的报道[13]。国外有关于哌拉西林他唑巴坦致DIHS 的报道[3-6]，但国内尚未见报道。国内有1 例报道哌拉西林钠他唑巴坦钠致重症药疹（伴随WBC 下降、EO 轻度升高）[14]。有研究报道患者使用哌拉西林他唑巴坦16 d 后导致DIHS，停用抗菌药物后72 h 内EO和肝酶开始下降，1 周后恢复正常，皮疹也明显好转[4]。回顾本案例病史，该患者使用哌拉西林他唑巴坦发生DIHS 和好转的时间与文献报道相符，同时根据诺氏药物不良反应评估量表[15]进行评分（见表1），该病例得分为6 分，提示DIHS 与哌拉西林他唑巴坦钠的关联性评价为“很可能”。

表1 诺氏药物不良反评估量表

2.3 治疗

根据患者的病情轻重程度和 DIHS 多样化的临床表现，对患者的治疗需遵循个体化原则。DIHS 治疗首先要停止使用致敏药物，对临床症状较轻的患者建议使用糖皮质激素[口服泼尼松1.0 mg/（kg·d）或其他同等剂量的糖皮质激素，如果患者临床症状加重，可予以甲泼尼龙0.5 ～1.0 mg/（kg·d）冲击治疗3 d]，如症状继续无改善或不适宜用糖皮质激素治疗的患者，考虑使用大剂量静脉注射免疫球蛋白[一般剂量为0.2 ～0.4 mg/（kg·d）]、免疫抑制剂、抗病毒治疗等改善临床症状[16]。但也有报道认为，由于DIHS 发病与病毒感染再激活有关，糖皮质激素有可能引起病毒感染扩散加重病情，故仍存在争议[17]。本例患者因临床症状较轻，停用可疑导致引起DIHS 的药物，使用升白、护肝药物等对症治疗后，临床症状和实验室检查结果均明显好转，20 d 后随访，患者一般状况好，未再复发。