1例阿昔莫司诱发的G-6-PD缺乏患者发生急性溶血性贫血的分析

钟延峰，王晓珍，郭春钰（.赣州市皮肤病医院，江西 赣州 34000；.会昌县人民医院，江西 赣州34600；3.赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 34000）

1 病例资料

患者，男，29 岁，身高180 cm，体质量85 kg，BMI 29.07 kg·m－2。1 个月前曾于本院行包皮手术，术后创面恢复不佳，体检发现血糖异常，具体不详，未进行干预。为求进一步诊治前来本院门诊就诊，复查空腹血糖16.92 mmol·L－1↑，餐后2 h 血糖21.39 mmol·L－1↑；三酰甘油（TG）12.65 mmol·L－1↑，胆固醇7.22 mmol·L－1↑，极低密度脂蛋白3.12 mmol·L－1↑；尿葡萄糖4 ＋；糖化血红蛋白10.5%↑。门诊诊断为2 型糖尿病、高脂血症，遂收入内分泌科。患者近一月来多尿、多饮、多食，体质量减轻8 kg 左右。既往体健，否认糖尿病等慢性病史，否认肝炎等传染病史，否认药物过敏史、食物过敏史。入院后给予皮下持续泵入门冬胰岛素注射液，初始剂量：基础量14 u、早中晚各7 u，并同时口服吡格列酮二甲双胍片 15 mg/500 mg po bid 控制血糖，阿昔莫司胶囊0.25 g po tid 降脂治疗。入院时血分析及肝功能结果示：白细胞5.15×109·L－1，红细胞6.41×1012·L－1↑，血红蛋白151 g·L－1，网织红细胞百分率2.98%↑，网织红细胞绝对值191×109·L－1↑，丙氨酸氨基转移酶（ALT）（速率法）50 U·L－1↑，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）（速率法）18 U·L－1，总胆红素（TBil）（酶法）17.9 μmol·L－1，直接胆红素（DBil）5.3 μmol·L－1，间接胆红素（IBil）12.6 μmol·L－1，余无特殊异常。

入院第1日，患者末梢血糖监测值：随机21.9 mmol·L－1↑，午餐后2 h 20.0 mmol·L－1↑，晚餐后2 h 17.1 mmol·L－1↑。入院第2日空腹血糖12.7 mmol·L－1↑，调整胰岛素剂量为基础量16 u，早中晚各8 u，考虑患者体型肥胖，排除甲状腺疾病和胰腺炎病史及家族史，加用利拉鲁肽注射液0.6 mg ih qd，每日21：00 注射。第4日患者血糖较前平稳，但仍未达标，增加利拉鲁肽注射液剂量到1.2 mg ih qd。第8日，患者出现眼巩膜黄染、皮肤发黄，尿液呈浓茶色。临床考虑药物导致此症状的可能性较大，立即停用相关药物（吡格列酮二甲双胍片、利拉鲁肽注射液及阿昔莫司胶囊），并给予水飞蓟宾胶囊20 mg po tid，碳酸氢钠注射液125 mL ivd bid，并抽血急查肝功能，急查的肝功能提示：ALT 58 U·L－1↑，AST 30 U·L－1，TBil 96.7 μmol·L－1↑，DBil 17.6 μmol·L－1↑，IBil 79.1 μmol·L－1↑，对比入院时肝功能指标正常，可排除肝病病因，继续完善相关检查，血分析：白细胞5.04×109·L－1，红细胞4.81×1012·L－1，血红蛋白116 g·L－1↓，平均血红蛋白量24.4 pg ↓，网织红细胞百分率4.31%↑，网织红细胞绝对值207.3×109·L－1↑；尿液分析＋，尿沉渣定量：酮体＋＋，尿胆原＋＋，葡萄糖＋，蛋白质＋－，考虑为急性溶血导致。完善贫血三项查铁蛋白937 ng·mL－1↑，查葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD） 为179 U·L－1↓，COOMB’S 试验：抗人IgG（－），抗人C′ 3（－），排除免疫性因素。第10日患者巩膜、皮肤黄染情况好转，患者此次急性溶血不良反应考虑很可能是阿昔莫司导致，于是加用利拉鲁肽注射液0.6 mg ih qd、吡格列酮二甲双胍片15 mg/500 mg po bid。第13日复查肝功能：ALT 48 U·L－1↑，AST 25 U·L－1，TBil 27.4 μmol·L－1↑，DBil 9.4 μmol·L－1↑；白细胞5.43×109·L－1；红细胞4.99×1012·L－1；血红蛋白122 g·L－1； 网织红细胞绝对值267.00×109·L－1↑；网织红细胞百分率5.35%↑，第14日患者空腹血糖6.7 mmol·L－1、早餐后2 h血糖8.1 mmol·L－1，血糖控制平稳，黄疸消退，溶血症状消失，患者好转出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

患者青年，既往无基础性疾病，在服用可疑药物的第8日出现巩膜黄染、皮肤发黄、尿呈浓茶色，复查肝功能对比入院时肝功能指标正常，可排除肝病病因，完善相关检查，排除免疫性因素，停用阿昔莫司胶囊并给予对症处理后相关症状明显缓解，且其余药物继续使用，未再发生类似症状，根据诺氏评估量表[1]，患者结果总分为6 分，如表1所示，提示溶血性贫血很可能与阿昔莫司相关。

表1 诺氏评估量表

2.2 阿昔莫司的不良反应情况

阿昔莫司为新型烟酸衍生物，可使血浆TG明显降低，HDL2 升高，除能用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血症外，也适用于高Lp（a）血症及2 型糖尿病伴有高脂血症患者[2]。阿昔莫司由于结构的改变，其不良反应较烟酸明显降低[3-4]。药品说明书记载的不良反应主要有皮肤血管扩张、胃肠道反应及头痛和局部或全身过敏反应（如皮疹、荨麻疹、斑丘疹、唇水肿、哮喘样呼吸困难、低血压等），同时服用烟酸与他汀类药物，肌肉毒性的风险将增加。通过搜索相关数据信息，阿昔莫司有致肝损害的不良反应[5-7]，未见有急性溶血性贫血的相关不良反应报道。

2.3 阿昔莫司导致急性溶血性贫血的发生机制

此次诱发的急性溶血性贫血与患者自身G-6-PD 缺乏相关，患者3 个月后来院复查，血糖、血脂控制可，其中G-6-PD 值115 U·L－1，进一步明确G-6-PD 缺乏。G-6-PD 是磷酸戊糖途径一步反应的关键酶，其代谢产生的还原性辅酶Ⅱ（NADPH）是重要的辅酶，可将氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原成还原型谷胱甘肽（GSH），GSH是红细胞中重要的抗氧化物质，可保护红细胞免受氧化物质的侵害[8]。G-6-PD 缺乏导致机体抗氧化应激能力下降从而促使绝大多数G-6-PD 缺乏，患者平时无临床表现，但在一定条件下，比如食过蚕豆或某些氧化性药物时（如伯氨喹啉型药物、磺胺药、解热镇痛药等），或合并感染时，或糖尿病酮症酸中毒时，都能诱发溶血，出现贫血、黄疸、血红蛋白尿症状[9]。据文献报道，G-6-PD缺乏的糖尿病患者在服用磺酰脲类降糖药（如格列美脲、格列苯脲等）后会发生溶血[10]。

查阅相关文献[10-12]，阿昔莫司的结构中含有氮氧键，有一定的氧化性，故存在诱发患者发生急性溶血性贫血的可能。该患者体型肥胖，阿昔莫司胶囊的用量为0.25 g po tid，为正常的用药剂量。目前仅有高脂血症患者口服阿昔莫司治疗后出现了皮肤、巩膜黄染的报道[7，13]，未见诱发急性溶血的不良反应报道，也未见合并其他基础疾病患者使用阿昔莫司后出现急性溶血性贫血的情况，故在临床应用阿昔莫司时应关注该类不良反应。

2.4 ADR 的预防和监护

当前，国内外尚未报道阿昔莫司引发的急性溶血不良反应，临床工作中不易重视，一旦发生急性溶血，须立即停用可疑药物并积极的给予对症处理，建议同时检测G-6-PD 活性。通过此篇很可能为阿昔莫司诱发的急性溶血性贫血不良反应的病例分析报告，提醒医师在选用阿昔莫司降脂治疗前应给予更周密的考量，譬如询问患者是否存在G-6-PD 缺乏，是否因食用过蚕豆出现过敏等情况，从而避免出现急性溶血药品不良反应。针对明确为G-6-PD 缺乏的糖尿病患者，应密切监测血糖、血脂、血分析、尿分析等，严格控制血糖，同时避免氧化剂的摄入，积极控制感染，以减少急性溶血不良事件的发生。