浅析奈玛特韦片/利托那韦片组合包装治疗新型冠状病毒感染的研究进展

王维波，宁金堂，田明忠，周小明,3*

1 东营市人民医院药学部，东营 257091；2东营市人民医院优生遗传科，东营 257091；3山东第一医科大学附属省立医院科研部，济南 250021

抗病毒药物是治疗新型冠状病毒感染（COVID-19）的主要措施之一，奈玛特韦片/利托那韦片组合包装［nirmatrelvir tablets/ritonavir tablets（co-packaged）］是一种小分子抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物。2021 年12 月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准辉瑞公司奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的紧急使用授权申请［1］；2022 年2 月，我国国家药品监督管理局按照药品特别审批程序，附条件批准进口注册奈玛特韦片/利托那韦片组合包装［2］；2022 年3 月15 日，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第九版）［3］首次将奈玛特韦片/利托那韦片组合包装作为抗病毒治疗药物写入诊疗方案。本研究从奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的药物基本信息、药理学、临床应用研究、临床用药建议等多方面阐述其在治疗COVID-19 中的作用，以期为临床合理规范使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，保障患者的用药安全提供参考。

1 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的基本信息

奈玛特韦片/利托那韦片组合包装是由奈玛特韦片（nirmatrelvir，150mg/片，包含凹刻PFE 字样和3CL字样两面）和利托那韦片（ritonavir，100mg/片，包含凹刻H 字样和R9 字样两面）组合包装而成。奈玛特韦片主要成分为奈玛特韦，由一种羟甲基酮衍生物（PF-00835231）经可逆共价硫代亚胺酸盐加合物修饰而成［4-5］，分子式C23H32F3N5O4［6］。利托那韦片主要成分为利托那韦，分子式C37H48N6O5S2［6］。

奈玛特韦nirmatrelvir分子式：C23H32F3N5O4

2 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的药理学研究

（1）作用机制：奈玛特韦为一种SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro 的拟肽类抑制药，可以阻止SARS-CoV-2 复制周期的进行［7-8］。利托那韦为拟肽类HIV-1蛋白酶抑制药，通过抑制CYP3A 介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦的血药浓度来发挥协同作用。

（2）药动学［6，9］：健康受试者单次空腹口服奈玛特韦片300mg/利托那韦片100mg，奈玛特韦和利托那韦的药动学参数见表1。

表1 健康受试者单次口服奈玛特韦片/利托那韦片组合包装300mg/100mg的药动学参数［6，9］ n=12

（3）药物相互作用：奈玛特韦片/利托那韦片组合包装既是肝药酶（如CYP3A）和转运蛋白（P-gp、BCRP、OATP1B1）的抑制剂，也是CYP3A 的底物。其与高度依赖CYP3A 的药物联用可能增加疗效和不良反应，与诱导CYP3A 的药物联用可能会降低临床疗效。奈玛特韦片/利托那韦片组合包装与多种药物存在药物相互作用，其中禁止与奈玛特韦片/利托那韦片组合包装联合使用的药物主要包括抗病毒药（艾尔巴韦/格拉瑞韦等）、镇痛药（哌替啶）、心血管系统药物（胺碘酮等）、中枢神经系统药物（苯巴比妥等）、抗感染药（利福平等）、免疫抑制剂（环孢素等）、抗肿瘤药（伊布替尼等）、消化系统用药（多潘立酮等）、支气管扩张剂（沙美特罗等）［10］。

3 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的安全性

奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的不良反应常见（≥1/100 至＜1/10）腹泻和味觉倒错［6］；偶见（≥1/1000 至＜1/100）消化不良、胃食管反流病、呕吐、肌痛、头晕、谷丙转氨酶（ALT）升高、谷草转氨酶（AST）升高；罕见（≥1/10 000 至＜1/1000）阿弗他溃疡、结肠炎、口干、粪便松软、胸部不适、食欲减退、头痛、嗅觉异常、焦虑、呼吸困难、呃逆、口咽疼痛、斑丘疹、皮肤剥脱、血促甲状腺激素降低。奈玛特韦片/利托那韦片组合包装还可能引起轻度皮疹、皮肤瘙痒、荨麻疹、血管性水肿等相关过敏反应［9-11］。EPIC-HR 研究显示［12］，奈玛特韦片/利托那韦片组合包装发生严重不良事件和导致停药的不良事件较少，最常见有味觉障碍、腹泻、呕吐。对奈玛特韦片/利托那韦片组合包装中的活性成分或任何辅料过敏、伴半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者禁用［6］。

4 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的临床应用研究

（1）应用指征。相关研究表明［12-16］，奈玛特韦片/利托那韦片组合包装能够降低病毒载量，显著降低高风险人群的住院或死亡风险，但不能降低通过家庭接触过SARS-CoV-2 病毒的成年人及标准风险人群的感染风险［17-18］。因此，提示奈玛特韦片/利托那韦片组合包装能够降低高风险人群的住院或死亡风险，但是针对标准风险人群和密切接触者的获益有限。我国国家药品监督管理局批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装用于成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19 患者［6］；美国FDA 批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装用于SARS-CoV-2 病毒检测结果阳性，同时伴有进展为重症（包括住院或死亡）高风险因素的轻至中度COVID-19 的成人及儿童患者（12 岁及以上，体质量≥40kg）［9］；国内外指南均推荐该药用于5 天内出现症状的非重症COVID-19 患者［19-20］。目前尚未批准其用于治疗严重或危急情况且需要住院治疗的COVID-19 患者［21］。进展为重症高风险因素包括［22］：①65 岁以上，尤其是未全程接种COVID-19 疫苗者。②有心脑血管疾病（含高血压）、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝肾疾病、肿瘤等基础疾病以及维持性透析患者。③免疫功能缺陷（如艾滋病患者或长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退的患者）。④肥胖（体重指数≥30kg/m2）。⑤晚期妊娠和围产期女性。⑥重度吸烟者。不可作为COVID-19 暴露前或者暴露后的预防用药。对于重型/危重型患者，发病＞5 天但核酸检测Ct值＜30 者，应用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装仍可能获益［23］。因此，对于发病已经超过5 天的COVID-19 患者，使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装获益性大小需结合患者疾病严重程度、Ct值大小等综合判断。

（2）用法用量。奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的常规用量为300mg、利托那韦100mg，q12h，整片吞服。研究表明［24］，与每天2 次给药相比，每12h 给药1 次血药浓度更稳定，有利于降低药品不良反应的发生率，提高用药的安全性。因此，建议临床采取q12h 的给药方式。对于存在吞咽困难等特殊情况的患者，可以考虑掰开、压碎或者与液体混合服用。肠内饲管给药的患者可通过制备混悬剂后鼻饲给药，配置好的药品需在4h 内给药［12］。为保障临床疗效，服用奈玛特韦后，需在5min 内给予利托那韦［25-26］。对于不能口服的患者来说，可采取鼻饲等方式给药，但需注意给药方式和时机，避免漏服。奈玛特韦片/利托那韦片组合包装漏服8h 以内应尽快按照正常的给药方案补服，漏服超过8h 不再补服，按规定时间服用下一剂量。相关研究表明［24］，使用5 天的用药疗程能够防止严重疾病、住院和死亡的发生，延长奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的用药疗程无有意义的额外获益。因此，不建议奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的用药疗程超5 天。

（3）特殊人群用药。①老年人用药方面：相关研究表明［17，27］，奈玛特韦片/利托那韦片组合包装对老年人的死亡风险、住院率等明显降低。奈玛特韦片/利托那韦片组合包装可显著降低COVID-19患者的重症及死亡风险，并且老年患者的获益更加明显［28］。老年患者常合并多种基础疾病，因此在对老年患者进行评估且无明显的用药禁忌后，建议尽早服用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装来改善预后。我国国家药品监督管理局批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装可用于年龄＞60 岁的患者［6］；美国FDA 批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装可用于年龄≥65 岁的患者［9］。因此，年龄＞60 岁的老年COVID-19 患者可以应用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装治疗。②儿童用药方面：一项国内临床研究表明［29］，奈玛特韦片/利托那韦片组合包装治疗3 例COVID-19 患儿（男性2 例、女性1 例，年龄分别为12、14 和17 岁）治疗有效且相对安全，但目前我国尚未批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装用于18 岁以下患儿［6］，且无相关指南推荐。截至目前，EPIC-Peds 关于18 岁以下高风险人群的研究结果尚未公布；美国FDA 批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装可用于≥12 岁且体质量≥40kg 的患者［9］。因此，建议对于明确诊断COVID-19 且有发展为重症COVID-19 的高风险儿童群体，在遵守监护人书面知情告知流程及严密评估相关药物相互作用基础上，可考虑应用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装治疗。③妊娠及哺乳期用药方面：不推荐使用。目前，有关奈玛特韦片/利托那韦片组合包装引起重大出生缺陷、流产、不良母体或胎儿等风险研究不足，应权衡利弊使用。治疗期间以及治疗结束后7 天，应停止哺乳和避免怀孕。

5 小结

奈玛特韦片/利托那韦片组合包装作为一种口服小分子COVID-19 抗病毒药物，由奈玛特韦和利托那韦组合而成发挥抗病毒作用。目前，随机对照临床试验研究和真实世界研究均证实奈玛特韦片/利托那韦片组合包装在治疗COVID-19 中有较好的作用，但对于发病时间超过5 天、重型COVID-19感染、无重症高风险因素的轻度至中度COVID-19感染患者目前临床尚无充足证据，不推荐使用。应用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装期间应注意药物相互作用、药品不良反应，对于儿童、妊娠期妇女等特殊人群，应进一步论证其疗效和安全性。