1例卡瑞利珠单抗致中毒性表皮坏死松解症并文献复习

何琳，陈适，夏陈英，边原（.成都市金牛区人民医院，成都 60007；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，成都 60072）

随着肿瘤免疫治疗的快速发展，特别是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多种恶性肿瘤治疗中取得的突破性进展，让很多实体瘤患者有了新的希望。然而，诸多免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）问题的出现，给临床治疗带来了新的困扰。卡瑞利珠单抗是一种具有自主知识产权、独特结构和功能的国产ICIs，已陆续获得了治疗多种肿瘤的适应证。除了常见的 irAEs，如皮疹、转氨酶升高等不良反应之外，反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）的不良反应较为独特，但转归较好[1]。卡瑞利珠单抗致中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）严重皮肤不良反应的相关报道罕见，本文报道了1 例患者使用卡瑞利珠单抗后出现TEN 的发生发展，并进行分析，为临床提供参考。

1 病史概要

患者女性，58 岁，47 kg。因“右肺腺癌T4N3M1b Ⅳ期”第二次化疗入院，入院查体：T 36.4 ℃，P 111 次·min－1，R 21 次·min－1，BP 100/81 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。体型消瘦，轮椅推入病房，端坐位张口呼吸，右侧颈部近血管旁扪及一质硬物，压痛明显，双肺呼吸音粗，闻及湿啰音，呼气末可闻及少许哮鸣音，心前区可见一穿刺引流管；全身皮肤黏膜无异常；否认药物过敏史。完善相关检查，入院诊断为：① 右肺恶性肿瘤；② 重度营养不良伴消瘦。

药物治疗过程：2019年11月13日行白蛋白紫杉醇400 mg d1 ＋卡铂450 mg d1 化疗，联合卡瑞利珠单抗200 mg 免疫治疗。11月13日至11月19日每日一次给予参麦注射液100 mL 溶于250 mL 5%葡萄糖注射液中静脉滴注，中/长链脂肪乳注射液250 mL 静脉滴注，复方氨基酸注射液（18AA）250 mL 静脉滴注支持治疗；11月17日至11月21日因出现血小板降低，治疗性予以注射用重组人白介素-11 1.5 mg 溶于1 mL 灭菌用水，皮下注射，每日一次。

2019年11月18日患者出现皮肤瘙痒，11月19日发展为全身红斑、胸背部大片皮疹伴瘙痒，心电监护心率120 ～130 次·min－1，给予地塞米松注射液、异丙嗪注射液和氯雷他定片抗过敏治疗。11月20日患者全身大片皮疹，范围较前日扩大，眼睑、口腔及外阴红斑、糜烂面，躯干四肢暗红斑片，胸背出现大疱，破裂伴渗出，皮温升高。心电监护提示心率169 次·min－1，R 24 次·min－1，BP 109/67 mmHg，SaO298%，辅助检查：白细胞计数2.79×109·L－1↓，淋巴细胞数0.619×109·L－1↓，嗜酸性粒细胞数0.006×109·L－1↓，嗜酸性粒细胞比率0.2%↓，超敏C 反应蛋白42.60 mg·L－1↑，血红蛋白95 g·L－1↓， 血小板计数71×109·L－1↓。降钙素原 0.25 ng·mL－1↑。生化：总蛋白45.2 g·L－1↓，白蛋白23.5 g·L－1↓，肌酐30.7 μmol·L－1↓，估算肾小球滤过率120.66 mL·min－1， 钾3.26 mmol·L－1↓， 钠132.9 mmol·L－1↓。呼吸九联检、G 实验、GM 实验未见明显异常。皮肤科及临床药师会诊考虑：TEN。建议甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎，口服依巴斯汀和氯雷他定片加强抗过敏治疗；同时，保护胃黏膜和维持水电解质平衡等，医师采纳建议。

2020年11月21日患者全身皮损持续加重，转上级医院完善相关辅检及细胞免疫、体液免疫和抗核抗体谱检查等，11月21日～25日期间，积极抗炎冲击治疗TEN，同时抗感染、抑酸、止痛、维持水电解质平衡等对症支持。11月25日患者呈嗜睡、呼之不应状，专科查体：头部、面部、躯干皮损严重。患者张口困难，口腔、口膜及唇边缘大量暗红色烂面，头部、面颈部、躯干双上肢、会阴部大面积表皮剥脱，糜烂面基底潮红，伴大量渗液，双下肢见散在红斑、丘疹，触痛明显，双眼分泌物增多、浑浊。11月26日患者基础情况继续恶化，11月27日患者再次病危抢救，11月30日，家属要求自动出院，外院继续治疗。

2 讨论

2.1 不良反应关联性评价

患者入院否认药物过敏史，查体时未见皮肤黏膜有异常，在院期间饮食无特殊，治疗过程中出现新发皮疹并迅速加重，主要考虑为药品不良反应所致。患者入院前后使用药物品种较多，如何找准可疑药物，避免二次暴露引起的伤害，除了常用的药品不良反应关联性评价标准，针对TEN 的可疑药品评估，ALDEN（Algorithm of drug causality for epidermal necrolysis）评分具有较高的针对性和可靠性[2]。ALDEN 评分判定结果分为五级：极不可能（＜0 分），不可能（0 ～1 分），可能（2 ～3 分），极有可能（4 ～5 分），非常极有可能（≥ 6 分），怀疑药物引发TEN 时普遍采用该评分。但ALDEN评分系统也有一定的局限性，比如对中草药及中成药的评价方面缺乏循证数据支持[3]。因此，本例TEN 患者可疑药品的排查我们结合了传统药品不良反应关联性评价和ALDEN 评分的方法，从药品使用时间、皮疹出现时间及相关报道提示药物致TEN 风险的可能性分析，免疫抑制剂卡瑞利珠单抗与这次不良反应发生的关联性为极有可能。

患者2019年11月13 ～19日所用药物：参麦注射液、中/长链脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液（18AA），通过检索CNKI、万方、维普和PubMed 等数据库，结合药品说明书和患者既往用药史，经药品不良反应关联性评价，判断上述药品与本次TEN发生的相关性为不可能。对患者化疗药物白蛋白紫杉醇、卡铂和卡瑞利珠单抗及重组人白介素-11 进行ALDEN 评分，最终卡瑞利珠单抗以总得分4 分被判断与本例TEN 的相关性为极有可能，详见表1。

表1 ALDEN 评分标准[2]及对可疑药品的ALDEN 评分比较

2.2 TEN 的特点及常用治疗药物

T EN 是一种严重且少见的急性皮肤黏膜系统疾病，死亡率高达45%。常发生于初次用药后7 ～21 d，长半衰期药物的引发和致死风险更高。临床主要表现为广泛的表皮剥脱、坏死，黏膜糜烂，全身累及面积＞30%。组织学表现为表皮不同程度或全层坏死及水疱形成。该疾病进展迅速，会累及全身各系统，因此，一直是临床重点关注的药源性疾病之一[4]。TEN 的发生机制与患者遗传易感性、致敏药物异常代谢、细胞免疫介导和细胞因子作用等密切相关。患者的预后与病情的严重程度相关，普遍采用 Scorten 评分评估预后，评分越高，死亡率越高。治疗强调及时停用和避免再次使用可疑药物，并积极进行对症支持治疗[5]。

目前，临床上最常用的治疗药物有糖皮质激素、静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）、环孢素和抗肿瘤坏死因子（TNF-α）单克隆抗体等[6]。糖皮质激素是主要治疗药物，强调早期和足量[1 ～2 mg/（kg·d）]使用，必要时可采用冲击治疗方案，控制病情后逐渐减量，以避免糖皮质激素可能导致的感染加重、表皮再生延迟、消化道溃疡和电解质紊乱等。IVIG 制剂因含有阻断角质形成细胞凋亡的抗体，有病例和回顾性报道认为其治疗 TEN 有效。通常予患者 IVIG 40 g·d－1，应用 3 ～7 d，至皮损控制。环孢素A 通过强效抑制活化CD8 ＋T 细胞功能及颗粒溶素、颗粒酶B、穿孔素释放，并通过抑制表皮细胞 NF-κB 发挥抗凋亡作用。有研究显示应用环孢素[＜3 mg/（kg·d）]的患者较应用 IVIG 及系统应用激素的患者死亡率低[7]。然而，一项大样本回顾性分析环孢素A 的治疗对患者表皮剥脱停止进展时间、表皮-黏膜再生时间、疾病进展时间及死亡率均与支持治疗组之间无显著性差异[8]。生物制剂抗 TNF-α单克隆抗体通过有效阻断表皮剥脱的进程，可有效治疗TEN[9]。一项前瞻性、随机、对照研究证实依那西普能够显著降低根据Scorten评分，预测TEN 患者的死亡率，并与既往支持治疗组死亡率具有显著性差异，且相比于甲泼尼龙治疗组消化道不良反应发生比例明显降低[10]。

2.3 ICIs 致irAE 皮肤毒性的机制及治疗

既往报道与TEN 有关的药物主要包括非甾体抗炎药、抗菌药和抗惊厥药。随着抗肿瘤治疗中ICIs 的广泛使用，已有Nivolumab 单抗在治疗淋巴瘤、黑色素瘤中引起TEN 严重皮肤不良反应的个案报道，ICIs 已成为引起TEN 的又一类值得关注的药品。皮肤不良反应作为 ICIs 最常见的 irAE 之一，其确切发生机制仍不清楚。有研究认为可能是因为 ICIs 用药后引起 CD4 ＋/CD8 ＋T 细胞再激活，自身免疫系统发生变化，角质形成细胞广泛坏死的关键因子表达上调，从而活化细胞凋亡程序，促使角质形成细胞死亡。免疫组化研究也显示ICIs 相关的皮疹、史蒂文斯·约翰逊综合征（SJS）/TEN 患者的基因表达谱有炎性趋化因子（CXCL9、CXCL10、CXCL11）的上调、细胞毒性因子（PRF1，GZMB）和促凋亡分子（FASLG）。使用抗PD-1（programmed death-1，PD-1）可显著增加淋巴细胞和角质形成细胞中PD-L1（programmed cell death protein-1 ligand）的表达，PD-L1 的上调导致对CD8 ＋T 细胞的免疫反应减慢，真皮-表皮交界处的CD8 ＋细胞聚集以及表皮内CD8 ＋胞吐作用促使角质形成细胞凋亡加速[11-12]。

ICIs 引起的TEN 属于4 级irAEs，患者应永久停用免疫检查点抑制剂，多国癌症支持治疗协会（MASCC）对其治疗建议每日静脉注射甲泼尼龙1 ～2 mg/（kg·d），对全身性皮质类固醇无反应或不能缓解毒性反应者，应考虑 IVIG[如1 g/（kg·d）×3 d]治疗或者环孢菌素[3 ～6 mg/（kg·d）]直到毒性反应缓解后4 ～6 周逐渐减量，视情况进行抗感染治疗，同时对皮肤伤口和液体电解质等进行管理[13]。

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人源化PD-1，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。最新修订的说明书适应证包括：用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗；联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗和既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。作为一个新上市的国产PD-1，卡瑞利珠单抗在临床疗效及不良反应等的数据仍在不断积累中。本文报道了1 例Ⅳ期肺腺癌患者接受卡瑞利珠单抗免疫治疗后发生TEN 的发生发展，并对TEN 的相关文献进行分析，以期为临床安全用药提供参考。