不同剂量替加环素治疗碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌医院获得性肺炎的有效性和安全性研究

陈凡，林敏，胡述立，邓体瑛，胡松*（.武汉市第一医院药学部，武汉 400；.武汉职业技术学院计算机技术与软件工程学院，武汉 40074；.武汉市第一医院重症医学科，武汉 400）

医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）是我国发病率最高的院内获得性感染，由于致病菌耐药严重，治疗难度大、住院时间长，在我国平均全因死亡率高达22.3%[1-2]。我国流行病学资料显示，HAP 患者呼吸道病原菌分离率较高的是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌等，随着抗菌药物的广泛使用，细菌耐药率也随之升高，特别是不动杆菌和肺炎克雷伯菌，2018年对美罗培南耐药率已高达73.9%和26.3%[3-4]。重症监护室（ICU）患者HAP 发病率和耐药菌检出率更高，特别是碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）[5-6]。CRKP感染治疗困难，病死率高，常需要联合使用不同种类的抗菌药物，而在我国替加环素在碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌（CRE）的治疗中仍然占有重要地位[7]。目前我国关于大剂量替加环素治疗CRKP 所致HAP 的研究仍然不多，现将本院ICU收治的相关病例做回顾性研究，探索不同剂量替加环素的联合用药对CRKP 所致HAP 患者的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院重症监护室2019年1月1日—2020年12月31日收治的59 例CRKP 感染所致HAP 患者，入组标准：① 经合格的深部痰或纤支镜标本病原学检测确定为CRKP 感染，CRKP 均对替加环素敏感，病原菌药敏测定按照体外药敏操作规程，结果分为敏感、中介和耐药[8]；② 所纳入患者均符合我国2018年版《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》HAP 的诊断标准，呼吸机相关性肺炎（VAP）属于HAP 的范畴[1]；③ 所有患者均使用替加环素（江苏豪森药业集团有限公司，规格：50 mg/瓶）联合其他抗菌药物治疗，疗程≥7 d。

1.2 研究方法

1.2.1 数据资料 回顾性统计分析患者一般资料：包括年龄、性别、基础疾病、急性生理学及慢性健康状况评分（APACHEⅡ评分）、HAP 发病天数、用药前后凝血指标等；实验室生化指标：肝肾功能、微生物培养结果及药敏等；患者用药情况：替加环素用法用量及疗程、联合使用抗菌药物、不良反应发生情况等。

1.2.2 替加环素治疗方案及分组 根据替加环素使用剂量将患者分为两组：常规剂量联合抗菌药物组（负荷剂量100 mg 静脉滴注，维持剂量50 mg ivgtt q12 h）和加倍剂量联合抗菌药物组（负荷剂量200 mg 静脉滴注，维持剂量100 mg ivgtt q12 h）。加倍剂量联合抗菌药物组在用药前均与患者或家属签署超说明书用药知情同意书。联合治疗方案分为3 种：替加环素联合美罗培南、替加环素联合头孢哌酮舒巴坦和替加环素联合其他药物（哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、头孢他啶等）。主要联用方案中美罗培南（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，规格：0.5 g/瓶）用法：1.0 g ivgtt q8 h；头孢哌酮舒巴坦（辉瑞制药有限公司，规格：1.5 g/瓶，头孢哌酮∶舒巴坦＝2∶1）用法：3 g ivgtt q8 h。

1.2.3 疗效判断 依据《抗菌药物临床试验技术指导原则》对替加环素联合其他抗菌药物抗感染治疗结束后患者临床疗效进行评估，根据症状、体征、影像学和实验室检查等结果评估分为临床治愈和临床无效；微生物学疗效根据治疗结束后感染部位标本培养原致病菌结果阴性和仍为阳性分为清除和未清除[9]。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。计量资料采用均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验或秩和检验；计数资料以百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

59 例患者中男性42 例（71.2%），女性17 例（28.8%），年龄37 ～88 岁，平均（67.9±13.3）岁；患者HAP 住院至发病时间3 ～13 d，平均（5.8±2.1）d；合并基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病）患者48 例（81.4%）。APACHEⅡ评分10 ～39 分，平均（24.1±7.8）分。所有患者中替加环素常规剂量联合抗菌药物组32 例（54.2%），加倍剂量联合抗菌药物组27 例（45.8%），主要联合使用抗菌药物为美罗培南25例（42.4%）、头孢哌酮舒巴坦18 例（30.5%）、其他抗菌药物16 例（27.1%）；在此基础上联合使用抗真菌药物32 例（54.2%）。替加环素使用疗程7 ～24 d，平均（12.3±4.1）d，同时行有创机械通气治疗患者39 例（66.1%）。所有指标在两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详细结果见表1。

表1 患者临床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients

2.2 微生物学疗效

患者抗感染治疗结束后总体病原菌清除率32.2%（19/59），其中替加环素常规剂量联合抗菌药物组CRKP 清除率28.1%（9/32），和加倍剂量联合抗菌药物组清除率37.0%（10/27）比较差异无统计学意义（χ2＝0.532，P＝0.465）。

2.3 临床疗效及安全性分析

59 例患者临床治愈率35.6%，住院期间全因死亡率44.1%。替加环素相关不良反应发生率33.9%，均为腹泻。以上指标在两组之间差异均无统计学意义（P＞0.05），具体情况见表2。对患者用药前后血小板总数（PLT）进行统计分析显示，使用替加环素后常规剂量联合抗菌药物组和加倍剂量联合抗菌药物组患者 PLT 均下降（P＜0.001），但在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。用药后PLT 下降发生时间平均8 d，中位时间9 d。

表2 患者转归[n(%)]Tab 2 Outcomes of patients [n(%)]

2.4 临床治愈相关因素Logistic 回归分析

以临床治愈为因变量，纳入性别、年龄、APACHEⅡ评分等构建多因素Logistic 回归方程。结果显示，APACHEⅡ评分越低临床治愈率越高（OR＝1.318，95%CI1.063 ～1.635，P＝0.012）；替加环素联合美罗培南方案可显著提高临床治愈率（OR＝0.015，95%CI0.001 ～0.374，P＝0.011）。具体见表3。

表3 临床治愈影响因素Logistic 回归分析Tab 3 Logistic regression analysis of influencing factors for clinical treatment

3 讨论

3.1 不同剂量替加环素联合抗菌药物治疗CRKP所致HAP 的有效性

本研究显示，以替加环素为基础的联合抗感染方案治疗CRKP 所致HAP 的总体临床治愈率为35.6%，病原菌清除率32.2%，与文献报道相近；同时总体全因死亡率44.1%，略高于文献报道[10-11]，可能因本研究纳入的患者APACHEⅡ评分和混合感染比例均明显高于文献纳入病例。

目前关于大剂量替加环素治疗多重耐药菌感染有效性和安全性的报道仍存在争议[11]，有研究显示对于CRKP 所致HAP/VAP 的治疗，常规剂量替加环素疗效欠佳，而高剂量则显现了更好的效果[12-14]。本研究表明，在年龄、合并基础疾病、APACHEⅡ评分等常规资料差异没有统计学意义的患者中，加倍剂量联合抗菌药物组相对于常规剂量联合抗菌药物组在病原学清除率、临床治愈率和全因死亡率方面差异无统计学意义。分析原因，与既往研究纳入患者不同，本项研究所纳入患者均为重症CRKP 感染患者，且年龄较高（平均67.9 岁），APACHEⅡ评分平均（24.1±7.8）分，69.5%患者为混合感染，66.1%患者需要有创呼吸机通气支持治疗，均提示患者较差的预后[15-16]。替加环素的药动学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）研究表明[17-18]，HAP 患者APACHEⅡ评分与替加环素fAUC0～24h/MIC值成显著负相关，因为疾病严重程度对替加环素分布和血药浓度的影响，较高的APACHEⅡ评分患者难以达到PK/PD 目标值，也增加了治疗难度。影响临床结局的因素较多，关于CRKP 感染的重症患者大剂量替加环素的体内PK 特点也需要进一步研究。

3.2 不同剂量替加环素联合抗菌药物治疗CRKP所致HAP 的安全性

已有文献报道替加环素会导致凝血功能异常、消化道症状和肝功能损伤等不良反应[19-20]，与文献一致，本研究中患者发生明确与替加环素使用相关的不良反应为腹泻，且不同剂量组患者发生率差异无统计学意义，多数患者在停药并给予益生菌、蒙脱石散等对症处理后可好转。对患者PLT 统计显示，在使用不同剂量替加环素后，PLT 均有显著降低，提示在使用替加环素期间应密切监测患者凝血指标，防范出血事件。

3.3 临床治愈率的影响因素

临床治愈相关因素Logistic 回归分析显示，患者APACHEⅡ评分和联合美罗培南治疗显著影响临床治愈率。APACHEⅡ评分是重症医学科常用的预后评估工具，能较好地预测疾病病死率和危险程度[15-16]，在本研究亦得到证实。对于CRKP 感染引起的HAP，我国指南推荐联合用药，主要治疗药物包括替加环素、多黏菌素和头孢他啶阿维巴坦，联合治疗药物包括磷霉素、碳青霉烯类和阿米卡星等[1]。因本院无多黏菌素和头孢他啶阿维巴坦，故多使用以替加环素为基础的联合治疗方案。本研究结果显示，替加环素与美罗培南的联合治疗方案可提高CRKP 所致HAP患者的临床治愈率。

本研究回顾性分析了不同剂量替加环素联合其他抗菌药物治疗59 例CRKP 所致HAP 重症患者的有效性和安全性，结果显示加倍剂量替加环素相对于常规剂量在临床治愈和病原学清除等方面并无获益；在治疗期间患者消化道症状和凝血功能异常发生率较高，需要密切监测和积极处理。本研究的局限性在于样本量小，是单中心的回顾性研究，难免存在病例选择的偏倚，导致两组存在异质性，因此需要更多大样本多中心研究来进一步证实替加环素在HAP 患者治疗中的价值。