伊曲康唑与两性霉素B治疗46例肺隐球菌病的疗效

李浩 陈月华 汪铁柱

摘 要 目的：探讨免疫功能正常者肺隐球菌（pulmonary cryptococcosis， PC）患者应用伊曲康唑与两性霉素B治疗的方法、疗效及预后，为临床医生治疗PC制定方案提供依据。方法：随机选取我院呼吸内科收治的免疫功能正常的PC患者46例，对临床资料、胸部CT影像学特征、治疗过程及预后进行分析。结果：46例患者CT表现主要以结节肿块型为主；痊愈37例，总有效率为95.65%；主要不良反应为低钾，其次为寒颤、肾功能损伤、肝损伤。结论：伊曲康唑与两性霉素B治疗肺隐球菌有效且预后良好。

关键词 肺隐球菌病 免疫功能 伊曲康唑 两性霉素B

中图分类号：R978.5； R519.4 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2020）21-0028-03

Efficacy of itraconazole and amphotericin B in the treatment of 46 cases of pulmonary cryptococcosis

LI Hao1*， CHEN Yuehua2， WANG Tiezhu1

（1. Department of Respiratory and Critical Medicine； 2. Department of Hematology，

Zhangzhou Hospital of Fujian Medical University， Fujian Zhangzhou 363000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the treatment methods， efficacy and prognosis of itraconazole and amphotericin B in patients with pulmonary cryptococcosis （PC） with normal immune function. Methods： Forty-six patients with normal immune function were randomly selected from the Department of Respiratory Medicine of our hospital. The clinical data， CT imaging features， treatment process and prognosis were analyzed. Results： The CT findings from 46 patients were mainly nodular mass， in which 37 cases were cured and the total effective rate accounted for 95.65%. The main adverse reactions were hypokalemia， followed by chills， renal impairment and liver injury. Conclusion： Itraconazole and amphotericin B are effective in the treatment of cryptococci.

KEy WORDS pulmonary cryptococcosis； immune function； itraconazole； amphotericin B

肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis， PC）是一种较少见的肺部真菌病，由隐球菌感染所致病[1-2]，中枢神经系统与肺部最易受到感染。近年来PC感染趋势持续增高，在免疫功能低下或免疫功能正常者中均可发生，可能与隐球菌基因亚型种类不同有关[3]。以往文献由于失访、治疗时间长等原因，对PC治疗中药物的选择、剂量的调整、治疗过程、预后等方面研究不详且报道较少。PC患者临床表现一般无特异性，因胸部CT影像学表现多样化，易被误诊为肺癌、肺结核、细菌性肺炎等疾病，误诊率较高，若得不到及时的治疗，可向其他组织进行扩散，误诊率高达64.0%，给临床医生的诊疗带来巨大困扰[4]。目前临床治疗PC的常用药物主要有伊曲康唑、氟康唑等，因其价格昂贵、依从性差及不良反应明显在临床应用中受到限制，而两性霉素B虽不良反应也较大，但价格低廉，起效时间长。因此，本文选取46例PC患者，在早期时给予伊曲康唑与两性霉素B联用1周后以两性霉素B单用继续治疗PC，疗效显著。

1 资料与方法

1.1 资料来源

随机选取2010年3月—2018年3月我院呼吸科收治的PC患者46例。PC诊断标准：参照《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》[5]，经影像学证实或痰培养发现菌丝，且真菌培养2次阳性者。排除具有以下任何一种疾病者：恶性肿瘤或肿瘤化疗者；自身免疫性疾病、肝硬化、使用糖皮质激素者；HIV阳性、肾病、免疫抑制治疗、甲状腺功能异常、血糖控制不佳者；慢性阻塞性肺疾病者。最终纳入46例患者，对其性别、年龄、临床表现、诊断途径、影像学表现进行回顾性分析。

1.2 方法

1.2.1 检查方法

取仰卧位，对46例患者从肺尖至肺底行胸部CT平扫，其中9例行增强CT平扫。扫描参数：层厚为2 mm，层间距为2 mm。增强CT扫描时采用肘前静脉高压注射对比剂300 mgI/ml碘海醇80～100 ml，流量为2.5～3.5 ml/s。CT影像图经2位放射科医师进行点评。

1.2.2 治疗方法

入院第1、2天给予伊曲康唑（西安杨森制药有限公司）首次剂量400 mg静脉滴注，第3天剂量减至200 mg/d，每日1次，静脉滴注7 d为1个疗程。同时自入院起所有患者均给予两性霉素B（华北制药集团新药研究开发有限责任公司）首次剂量5 mg，每天增加剂量5～10 mg，直至增加到耐受剂量30～50 mg/d（0.5～1.0 mg/kg），当两性霉素B剂量达到最大耐受剂量2～3 d后停用伊曲康唑，两性霉素B加500 ml 5%葡萄糖注射液进行稀释，避光于6～8 h内缓慢滴注。为防止出现发热、寒颤等不良反应，同时加入地塞米松2.5 mg，补钾3～9 mg/d。每日监测患者生命体征、电解质水平及肾功能，并根据血钾浓度调整补钾剂量。在治療前后分别行CT胸片、痰培养、痰涂片、血常规、肝肾功能等检查。

2 结果

2.1 临床基本情况

46例患者中男27例，女19例，年龄28～65岁，平均（44.22±11.23）岁。22例患者在PC患者起病时无任何不适症状，24例患者有临床表现：咳嗽21例，咳痰20例，发热4例，胸痛15例，咯血1例。46例患者在确诊前被误诊者35例，误诊率为76.09%。初诊时误诊疾病依次为：肺癌17例（48.57%），细菌性肺炎9例（25.71%），肺结核者6例（17.14%），肺部良性病变2例（5.71%），其他1例（2.86%）。发现肺部阴影经转诊至我院31例，确诊天数为（40.11±10.11）d；在我院就诊发现肺部阴影者15例，确诊天数为（20.13±6.18）d。

2.2 影像CT临床表现

病灶位置：46例患者病灶累及右上肺23例，左上肺14例，右下肺5例，右肺上叶及中叶各2例；单发病灶20例，多发病灶26例。病灶影像形态：结节肿块型30例，实变型8例，混合型8例。①结节肿块型：单发病灶有15例，CT表现为周围胸膜有空洞或凹陷形成，可见晕征，直径大1 cm左右；多发病灶有15例，CT表现为毛玻璃样与实性结节影像，直径1.8 cm左右。②实变型：CT表现为高密度影，呈不规则、斑片状，可伴有支气管征。③混合型：CT表现为多种形态并存，即可见晕征、支气管征。经用药治疗后，胸部CT提示病灶缩小，预后良好（图1～3）。

2.3 实验室检测

46例患者中，白细胞计数（white blood cell count， WBC）轻度升高（>10×109/L）20例，血红蛋白（hemoglobin， Hb）中度下降（<90 g/L）8例，肝功能异常8例，行T淋巴细胞亚群检查10例，其中6例CD4+ T淋巴细胞下降。46例患者在治疗前均给予脑脊液的检查，其中35例患者涂片培养阳性，另外11例患者中脑脊液涂片也发现了隐球菌，经治疗后患者全部治愈，无死亡病例。46例患者HIV抗体检测均为阴性，且因条件限制，未对新型隐球菌荚膜多糖抗原进行乳胶凝集试验。

2.4 疗效及预后

疗效标准：①痊愈，1个月后复查胸部CT，病灶吸收完全；②显效，1个月后复查胸部CT，病灶大部分吸收；③有效，1个月后复查胸部CT，病灶有一小部分吸收；④无效，1个月后复查胸部CT，病灶无变化甚至是继续恶化。本研究46例患者中痊愈37例（80.43%），显效4例（8.70%），有效3例（6.52%），无效2例（4.35%），总有效率为95.65%。46例患者用药后出现寒颤2例，经减慢滴速并增加2.5 mg的地塞米松症状得到缓解；出现低钾3例，经补钾治疗后低钾血症得到纠正；肾功能受损、肝损伤各1例，终因患者不能耐受而选择停药。无效的2例用药调整为伏立康唑与两性霉素B联合继续治疗1个月后复查胸部CT显示病灶吸收。最终46例患者治疗后无死亡病例。

3 讨论

肺隐球菌病在我国肺部真菌感染中位列第3位，我国PC好发于HIV感染人群[6]，1/3的PC也可发生于免疫功能正常人群[7]。PC临床表现缺乏特异性，对于免疫功能正常的PC患者，一般于体检或合并其他疾病时偶然发现[8]。本组患者临床症状均较轻，仅表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热等。PC患者胸片CT表现多样，常见类型为结节肿块病变、浸润实变病变、弥漫性粟粒影、弥漫混合病变[9-10]。本研究PC患者CT表现主要以结节肿块型为主，CT表现特点为：病灶多在肺外围及胸膜下分布；肺血管纹理伸入病灶内，呈局限性增粗，但均未见血管纹理扭此、变形等恶性病变表现，此征象有助于PC与肺癌的鉴别诊断。本组病例中晕征出现率较高，占50.00%（23/46），与以往文献报道相比偏高。晕征出现说明病情处于早期，积极治疗就可以取得良好效果。

本研究22例患者无临床症状，24例患者有临床症状但较轻，说明免疫功能正常的PC患者往往症状较轻或无症状，与有关文献报道相似。本研究发热4例，咳嗽29例，说明发热不是PC的主要临床症状；咯血仅1例，说明PC患者发生咯血的发生率较低，这一点可以应用于PC与肺癌的鉴别诊断中。所有患者无胸腔积液发生，说明PC患者发生胸腔积液的概率很低，这也是PC与肺结核鉴别诊断的关键。PC患者的CT临床表现呈多样化，本研究46例PC患者中有30例（占65.22%）为结节肿块型，说明免疫功能正常的PC患者CT临床表现以结节肿块型为主。病灶位于右肺共30例，位于左肺共14例，说明PC患者的病变好发于右肺，这可能与PC患者的感染途径有关。

伊曲康唑是目前治疗PC的理想药物，它为三氮唑衍生物，主要是抑制了真菌细胞内细胞色素P450，从而抑制真菌细胞膜的合成，达到治疗真菌的目的；两性霉素B是多烯类抗真菌药物，主要通过影响细胞膜的通透性而发挥抑制真菌生长的作用。在肺部感染严重或出现三唑类药物耐药时，两性霉素B辅助治疗可以增加疗效，原因可能与两性霉素B雾化吸入可以增加感染部位的药物浓度，减少了因全身静脉用药而产生的不良反应有关。本研究显示，7例（15.22%）患者发生不良反应，说明联合治疗是安全有效的，且患者耐受性好。但本研究的不良反应偏高，可能与样本量偏少，药物选用两性霉素B而非脂质体有关。

综上所述，在治疗免疫功能正常者肺隐球菌病方面，伊曲康唑与两性霉素B联用疗效显著，不良反应轻微。

参考文献

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