伊曲康唑胶囊与PPIs类药物在PK/PD方面的影响

熊金芳

伊曲康唑属临床常用于真菌感染的三唑类广谱抗真菌药物，它具有极高的亲脂性，目前国内上市的有2种口服剂型，一种是普通胶囊剂型，另一种是口服溶液剂型,其中胶囊剂型的口服生物利用度50%，口服液剂型因添加了助溶剂羟丙基-β环糊精，其口服生物利用度提高至80%。伊曲康唑是一种弱碱性的药物,其pKa=3.7，故只能在极低的pH值下电离。口服药物在胃部解离的程度是决定了其胃部吸收情况的一项重要影响因素，因此伊曲康唑特有的理化性质使得其在胃部完全溶解吸收时对胃液pH要求较高[1]。

质子泵抑制剂(PPIs)类药物如奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，在临床应用越来越广泛，一项对PPIs使用情况进行调查研究[2]指出随着PPIs使用范围的扩大和仿制药品的出现，这类药物的消耗数量和金额急剧增长，因此PPIs这一类药物的使用情况如安全、有效及与合并用药的相互作用亟需引起高度重视，尤其本文中与伊曲康唑间的相互作用。PPIs类药物作用机制是特异性作用于胃黏膜细胞，抑制H+-K+-ATP酶从而抑制胃酸的分泌，使胃液pH升高。故从上述药物机制上可知伊曲康唑胶囊与PPIs类药物可能存在潜在相互作用的，PPIs可能会对伊曲康唑胶囊的吸收产生影响。且伊曲康唑胶囊(斯皮仁诺)说明书明确指出，胃酸度降低会影响本药品的吸收，但仍可在临床上普遍看到伊曲康唑胶囊与PPIs同服而较少采取任何措施。笔者谨以此文对伊曲康唑胶囊与PPIs类药物在药代动力学/药效学(PK/PD)方面的影响作一综述，以期对临床伊曲康唑和PPIs的联合应用作出用药警示。

1 伊曲康唑与PPIs类药物在PK方面的相互作用

对于伊曲康唑与抗酸药、抑酸药之间的相互作用很早前就有不同程度的研究，且得出相对一致的结论。Jaruratanasirikul等[3]开展小样本随机对照研究，试验组为伊曲康唑胶囊与奥美拉唑同用，对照组伊曲康唑胶囊单用，试验组结果证实奥美拉唑40 mg，每天1剂，可显著降低伊曲康唑胶囊的药效学Cmax及AUC0-24，分别降低了64%和66%，试验者认为该影响过大，不建议二者联用。Abuhelwa等[4]在健康志愿者中也做了一项类似研究，同样设立伊曲康唑胶囊与奥美拉唑同用为试验组，伊曲康唑胶囊单用为对照组，其结果也显示，奥美拉唑显著的降低伊曲康唑的Cmax及AUC0-24，该作用会显著降低伊曲康唑胶囊的药效。Fotaki等[5]进行了一项体外模拟实验，其目的为研究胃pH、胃体积、排空率对伊曲康唑口服剂型(伊曲康唑胶囊与β羟丙基环糊精伊曲康唑复合物(截至截稿国内未上市))的影响，具体方法为设定不同的胃液pH值，然后测定伊曲康唑的溶出度，并在溶出实验的基础上，进一步使用ADME模拟器检测伊曲康唑吸收率，在模拟联用PPIs时，伊曲康唑胶囊与PPIs联用的累积吸收分数较不联用时下降约54%，其结果与以上研究相一致。

综上，对于生物利用度只有50%的伊曲康唑胶囊而言，不推荐与PPIs类药物同用。另外Johnson等[6]做了一项采取单剂量随机交叉对照试验，研究伊曲康唑胶囊、伊曲康唑口服液与PPIs类药物联用产生的影响，该研究一方面证实PPI类药物显著降低伊曲康唑胶囊的Cmax及AUC0-24，同时也证实PPIs类药物对伊曲康唑口服药物的药代学参数Cmax、Tmax、AUC0-24影响不大。需指出的是以上4项研究[3-6]均以伊曲康唑胶囊/口服液与奥美拉唑为研究对象，所以此方面研究为临床开辟了一个新的治疗思路，即在需要同时用到伊曲康唑与PPIs时，为了减少治疗失败的风险，临床可考虑选用伊曲康唑的口服液剂型。

另一方面，已知几乎所有药物经吸收、分布后进入肝脏，在肝药酶的作用下代谢，PPIs与伊曲康唑也不例外。目前所有的PPIs制剂在肝脏中氧化代谢是由特异性或选择性CYP450同工酶催化的，参与PPIs代谢的同工酶主要为肝药酶P450酶系的CYP2C19和CYP3A4途径。奥美拉唑代谢的主要途径是通过CYP2C19，次要途径为CYP3A4[7]，而伊曲康唑主要经肝药酶P450酶系CYP3A4代谢，基于代谢理论二者联用会产生竞争性抑制作用，且理论上会导致伊曲康唑的血药浓度上升，以上研究[3-4,6]均是测定的不同时间点的血药浓度，该浓度可理解为包括代谢酶相互作用后血药浓度。如果把PPIs降低的胃液酸度导致伊曲康唑胶囊吸收减少称为负效应，PPIs与伊曲康唑代谢酶相互作用导致伊曲康唑血药浓度升高的效应称为正效应，故可认为PPIs对减低胃液酸度导致伊曲康唑胶囊吸收减少的负效应能极大抵消PPIs与伊曲康唑代谢酶产生的正效应，综上分析，伊曲康唑胶囊与奥美拉唑之间存在明显降低伊曲康唑药效的相互作用，因其他PPIs也同奥美拉唑有相同的药理作用，抑酸强度也相当，因此可认为伊曲康唑胶囊与PPIs存在相互作用，且较大程度上减弱了伊曲康唑药效。另外，《ABX指南—感染性疾病的诊断与治疗2012版》[8]伊曲康唑分论中用药注意项指出胶囊需与饮食及酸性饮料(可口可乐)同服，药物吸收与酸度有关，避免PPIs以及H2受体拮抗剂同用，因其减低胃液酸度影响吸收。截至截稿前国内外鲜有相关的大型的临床研究，而纵观国内又少之又少。梁一男等[9]在《消化系统药物不合理分析》一文中，报道了1例因组织胞浆菌而使用伊曲康唑胶囊维持治疗患者，因突发胃食管反流给予奥美拉唑，7 d后患者原已得到控制的组织胞浆病出现反复，实验室结果显示，伊曲康唑血药浓度未达标，由可以看出这一案例的结果与前面众多研究结论是一致的。

2 伊曲康唑与酸性饮料可乐的相互作用

可乐作为一种酸性碳酸饮料，饮用后可一定程度上导致胃酸下降，还会对胃容积及排空有一定的影响，Jaruratanasirikul等[10]一项研究表明伊曲康唑胶囊与可乐同服较普通水送服能显著升高其AUC0-24达80%左右；而Lange等[11]进行的一项随机交叉实验证实伊曲康唑胶囊与H2RA同用会显著降低其AUC0-24，但若同时给予酸性饮料可乐可抵消该效应。因此，当临床出现这种伊曲康唑胶囊与PPIs联用时可考虑与可乐同服的方案，并追踪伊曲康唑胶囊的治疗效果。另外结合上述研究[5]，亦可考虑用伊曲康唑口服液剂型替代胶囊剂型，针对其中存在的利弊后面将作具体阐述。据了解目前国内医疗机构中较少有检测伊曲康唑药物治疗浓度窗的，建议有条件检测的医疗机构可以尝试在伊曲康唑胶囊与PPIs联用时，使用可乐送服，同时对比检测伊曲康唑的血药浓度，为临床用药方案提供更具说服力的证据；另外还需强调一点的是伊曲康唑是一种脂溶性较高的物质，食物可促进其吸收，餐后给药比空腹状态吸收增加40%[12]，其口服胶囊建议餐后立即服用，可以将用药方案进一步优化为餐后立即服用，采用可乐送服，同时适度提高用餐的油脂含量，以上措施可在较大程度上减少这种相互作用带来的负效应，而口服液剂型与胶囊剂型在体内的分布、代谢、消除过程基本相同。唯一不同的是增加了助溶剂提高了生物利用度，能确保长时间维持有效的靶浓度则可采用直接空腹服用的方式。

3 总结与体会

目前国内外一线指南、专家共识等均指出，对于深部真菌引起的感染基本是达成了了统一的治疗策略，如目前参考比较多的美国IDSA临床实践指南[13]中对于曲霉菌的的诊断与管理，推荐主要一线治疗药物首先推荐为伏立康唑，其次才为伊曲康唑。据了解，在诸多此类深部真菌感染的治疗中伊曲康唑的使用排位可能还会更低，但是现实中目前伊曲康唑胶囊在我国的实际使用情况与国外的指南及临床使用情况不尽相同。伊曲康唑胶囊因其经济上的优势如伊曲康唑胶囊(斯皮仁诺)200 mg每天2次服用的日均费用为28.7元/d，伊曲康唑口服液(斯皮仁诺)200 mg每天2次服用的日均费用为182.7元/d，伏立康唑胶囊(威凡)200 mg每天2次服用的日均费用为652.8元/d，使其在国内尤其基层医疗单位比国外运用更广泛，但是如前所述伊曲康唑胶囊的生物利用度不高，仅50%左右，且目前已有一定数量的药代动力学研究表明与抗酸药、抑酸药物联用时对其吸收影响大。但是值得指出的是伊曲康唑胶囊的蛋白结合率高达99.8%[14]，相反其游离浓度只有0.2%,而大多数血药浓度是测定游离药物浓度，所以研究结果容易出现较大偏移，况且该机制下PK方面的改变是否能直接反映在药效上并对药效产生质的影响，仍需大样本、大规模临床试验对此进行验证，并以此来引临床广泛的认识。

就目前伊曲康唑胶囊在国内应用广泛的现状，临床药师更应有责任与义务帮助临床对此引起一定的关注，基于目前的循证证据来看应尽量避免不必要联用，如必须要联用时临床药师应凭借自身的药学知识优势，综合多方面情况方案优化，达到真正的个体化精准用药。另一方面，在临床药物使用过程中，往往更多的注重药物之间的相互作用，但药物与食物、饮料之间的相互作用也应引起临床药师足够的重视。长久以来，在疾病的诊断治疗过程中，医师占据着主导的地位，医师在诊疗的同时还要不断更新诊断技术、治疗方法等知识，对药物的PK/PD、相互作用及不良反应等不能全面兼顾，而临床药师可以弥补这一不足，协助医师提高药物治疗的有效性等。