CT引导下射频消融联合靶向治疗对中晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响

2016-12-27郭世钊余敏林玉蓉

中国医药导报 2016年29期

郭世钊+余敏+林玉蓉

[摘要] 目的探讨CT引导下射频消融联合靶向治疗对中晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响。方法选择2012年10月～2014年10月陕西省人民医院中晚期非小细胞肺癌患者110例，采用随机数字表法分为两组，各55例。对照组实施靶向治疗，观察组实施CT引导下射频消融联合靶向治疗。于治疗前后行免疫学指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞、IgG、IgM、IgA）检测，采用QLQ-C30评价生活质量（心理功能、躯体功能、角色功能、认知功能、社会功能），比较两组临床疗效及不良反应。结果两组治疗前免疫学指标及生活质量评分差异均无统计学意义（均P > 0.05）；同组治疗前后比较，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞、IgG、IgM、IgA水平降低，CD8+水平升高，生活质量评分增加，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组治疗后比较，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞、IgG、IgM、IgA水平及生活质量评分高于对照组（P < 0.05），CD8+水平低于对照组（P < 0.05）。观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组不良反应比较差异无统计学意义（P > 0.05）。结论 CT引导下射频消融联合靶向治疗可在一定程度上减轻中晚期非小细胞肺癌患者的免疫功能损伤，并提高其生活质量，疗效显著且安全性高。

[关键词] 射频消融；靶向治疗；非小细胞肺癌；免疫功能

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）10（b）-0079-05

[Abstract] Objective To investigate the influence of radiofrequency ablation guided by CT combined with targeted therapy on immune function of patients with advanced non small cell lung cancer. Methods 110 patients with advanced non small cell lung cancer in Shaanxi Provincial Peoples Hospital from October 2012 to October 2014 were selected and divided into two groups by random number table method， each group had 55 cases. Patients in the control group received targeted therapy， while patients in the observation group received radiofrequency ablation guided by CT and targeted therapy. Immunological indexes （CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， NK cell， IgG， IgM， IgA） were detected before and after treatment. Quality of life （mental function， physical function， role function， cognitive function， social function） was evaluated by QLQ-C30. Clinical efficacy and adverse reactions were compared between the two groups. Results Compared between two groups before treatment， the immunological indexes and scores of life quality had no significant differences （P > 0.05）. In the same group， compared with before treatment， after treatment levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cell， IgG， IgM， IgA decreased， while CD8+ level increased， and scores of life quality improved （P < 0.05）. After treatment compared with the control group， in the observation group levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cell， IgG， IgM， IgA and scores of life quality increased， while CD8+ level decreased， with statistically significant differences （P < 0.05）. The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in adverse reaction between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Radiofrequency ablation guided by CT combined with targeted therapy can reduce immune function injury of patients with advanced non small cell lung cancer in a certain degree， and improve quality of life， which has significant efficacy and high safety.

[Key words] Radiofrequency ablation； Targeted therapy； Non small cell lung cancer； Immune function

非小细胞肺癌是较为常见的肺癌类型，其发病率约占肺癌总数的80%[1-2]，由于患病早期无明显临床表征，确诊时患者病情多已发展到中晚期，此时已失去了最佳的手术治疗时机，不得不选择综合疗法。使用传统化疗药物实施治疗后，虽然病情可以得到有效控制，但毒副作用较大，很多患者难以耐受而拒绝治疗，使得临床疗效大幅降低[3-4]。如何提高临床疗效的同时，降低相关并发症的风险，成为了临床医生讨论的热点话题。本研究对55例中晚期非小细胞肺癌患者实施了CT引导下射频消融联合靶向治疗，效果显著，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年10月～2014年10月陕西省人民医院中晚期非小细胞肺癌患者110例，入选标准：符合非小细胞肺癌诊断标准[5]和TNM分期标准[6]，经影像学检查确诊，行基因突变检测，结果未见异常，研究符合临床指南要求，取得患者同意，签订知情同意书，经医院伦理委员会批准。排除器质性疾病、精神性疾病患者。采用随机数字表法分为两组，各55例。对照组男37例，女18例；年龄43～78岁，平均（64.5±6.1）岁；病理分型：鳞癌34例，腺癌21例；肺癌分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期26例，Ⅳ期10例。观察组男38例，女17例；年龄41～77岁，平均（64.0±5.8）岁；病理分型：鳞癌33例，腺癌22例；肺癌分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期24例，Ⅳ期11例。两组患者年龄、性别、病理分型、肺癌分期比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组实施靶向治疗。指导患者入院1周前，口服维生素B12片，100 μg/d，连续口服3 d；同时口服叶酸1.2 mg/d，直到靶向治疗结束后21 d。治疗开始，给予患者静脉滴注紫杉醇150 mg/m2，治疗2 d后，给予顺铂静脉滴注30 mg/m2，连续用药3 d，同时口服吉非替尼片250 mg/d，以21 d为1个周期，连续治疗2个周期。

观察组实施CT引导下射频消融联合靶向治疗，其中靶向疗法同对照组。指导患者术前禁食禁水，肌内注射盐酸哌替啶25 mg和盐酸异丙嗪25 mg止痛，平卧后给予患者彩超检查，选取最佳穿刺点和穿刺角度，在CT引导下实施常规铺巾，用利多卡因在穿刺点局部浸润麻醉，将RFA多导电极穿刺到肿瘤部位，根据肿瘤体积打开电极，每次消融采用90～100℃，持续时间根据肿瘤大小而定，一般持续治疗10～15 min。根据肿瘤体积和数量决定射频消融的次数，如果直径小于15 mm，可消融治疗1次，如果直径超过15 mm，可反复多次进针消融，但总次数不可超过5次。退针时需要电凝止血，射频消融1周后实施靶向治疗。

1.3 观察指标及评价标准

治疗前后检测免疫学指标，包括细胞免疫指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞）、体液免疫指标（IgG、IgM、IgA），同时采用QLQ-C30评价患者生活质量，比较两组患者临床疗效及不良反应（白细胞下降、恶心呕吐、脱发、皮疹）情况。

生活质量评价标准[7]：参考生活质量调查问卷QLQ-C30，包括心理功能、躯体功能、角色功能、认知功能、社会功能5个维度，15个条目，每个维度满分100分。分数越高，表明生活质量越好。

临床疗效标准[8]：①完全缓解：肿瘤消失或没有新病灶出现；②部分缓解：一个或多个病灶最大直径之和缩小≥30%；③稳定：肿瘤缩小程度在部分缓解于进展之间；④进展：一个或多个病灶最大直径之和增加≥20%或发现新病灶。总有效=完全缓解+部分缓解。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后细胞免疫功能比较

两组治疗前细胞免疫学指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；与同组治疗前比较，治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平降低（P < 0.05），CD8+水平增加（P < 0.05）；两组治疗后比较，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平高于对照组（P < 0.05），而CD8+水平低于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后体液免疫功能比较

两组治疗前IgG、IgM、IgA水平差异无统计学意义（P > 0.05）；与同组治疗前比较，治疗后IgG、IgM、IgA水平降低（P < 0.05）。两组治疗后比较，观察组IgG、IgM、IgA水平高于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组生活质量评分比较

两组治疗前比较，生活质量评分差异无统计学意义（P > 0.05）；两组治疗后生活质量评分均较治疗前增加（P < 0.05）；两组治疗后比较，观察组生活质量评分高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.4 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.5 两组不良反应比较

两组不良反应比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

非小细胞肺癌属于肺癌的一种，与小细胞癌相比，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。近年来，非小细胞肺癌发病率呈现明显增加趋势[9-10]，危险性较高。针对中晚期无手术机会的非小细胞肺癌患者的临床治疗，一直是临床医生关注的热点问题。目前，主要采用局部治疗和全身疗法，其中，局部治疗主要采用放射性粒子组织间放疗、局部灌注化疗等[11-12]，而全身疗法指的是全身化疗、分子靶向治疗、免疫细胞疗法等[13-15]。

靶向治疗是临床传统治疗晚期恶性肿瘤的有效方法[16-17]。靶向治疗是指以标准化的生物标志物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点与其结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

CT引导下射频消融是近年来新兴的用于晚期恶性肿瘤的治疗，效果显著[18-21]。射频是一种频率达到每秒15万次的高频振动。人体是由许多有机和无机物质构成的复杂结构，体液中含有大量的电介质，如离子、水、胶体微粒等，人体主要依靠离子移动传导电流。在高频交流电的作用下，离子的浓度变化方向随电流方向为正负半周往返变化。在高频振荡下，两电极之间的离子沿电力线方向快速运动，由移动状态逐渐变为振动状态。由于各种离子的大小、质量、电荷及移动速度不同，离子相互磨擦并与其他微粒相碰撞而产生生物热作用。由于肿瘤散热差，使肿瘤组织温度高于其邻近正常组织，加上癌细胞对高热敏感，高热能杀灭癌细胞，且无副作用。同样具有消融和切割功能的射频治疗仪的治疗机制主要为热效应。射频波本质上是特定范围内的电磁波，目前医用射频大多采用200～750 kHz频率，（内镜）射频治疗仪工作频率为400 kHz。当射频电流流经人体组织时，因电磁场的快速变化使得细胞内的正、负离子快速运动，于是它们之间以及它们与细胞内的其他分子、离子等的摩擦使病变部位升温，致使细胞内外水分蒸发、干燥、固缩脱落以致无菌性坏死，从而达到治疗的目的。

本研究结果显示，CT引导下射频消融联合靶向治疗可在一定程度上减轻中晚期非小细胞肺癌患者的免疫功能损伤，并提高其生活质量，疗效显著且安全性高。因为癌症晚期患者机体免疫功能低下，IgG、IgM、IgA等指标会出现不同程度降低，使其难以耐受化疗的毒副作用，因而提高其免疫功能非常关键。CT引导下射频消融产生的电磁波引起肿瘤细胞极性分子发生高速震动，相互摩擦过程中发生大量热，使得局部肿瘤温度可以达到90～110℃，此时细胞内蛋白质发生变性，DNA发生断裂，产生凝固样坏死。同时，高温还可以导致肿瘤周围发生凝固，可有效防止肿瘤转移，从而保证实体肿瘤坏死更为彻底。因为射频消融清除了毒瘤，使得机体免疫抑制状态得到了解除，同时热效应会让肿瘤细胞表面抗原发生改变，有助于增强肿瘤抗原性，合成了应激性蛋白-热休克蛋白，也会刺激机体免疫系统，提高机体免疫功能，相关指标改善在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞、IgG、IgM、IgA水平均有体现。这与赵跃萍等[22]研究结果相似。用药选用吉非替尼，是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。由于机体免疫功能改善，患者生活质量也得到了大幅提升。但本研究也存在一定弊端，样本量较少，需要进一步扩大样本量再进行探讨。CT引导下射频消融联合靶向治疗是否为临床治疗中晚期非小细胞肺癌的最佳方案仍有待进一步研究。

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