临床药师对1例红斑狼疮合并诺卡菌感染治疗的药学监护——药物治疗中的“两点论”和“重点论”

叶晓芬 张捷青 金美玲

摘 要 1例患有系统性红斑狼疮、高血压及2型糖尿病基础疾病的老年女性患者合并诺卡菌感染，使用多种抗感染药物联合治疗有效，但出现了肾功能损害、骨髓抑制以及胃肠道功能紊乱导致无法进食等严重不良反应。及时调整和减少可能引起不良反应的药物（如利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑等）并积极对症支持治疗，患者整体状态逐渐好转，脏器功能逐渐恢复。后复查发现头颅感染病灶增加，重新使用利奈唑胺但减量至0.6 g，qd，po。治疗过程中未出现明显不良反应，且头颅及肺部感染病灶有所吸收。本例反映藥物治疗中疗效和不良反应的矛盾。

关键词 诺卡菌感染 联合抗感染 不良反应 疗效

中图分类号：R519.1； R593.241 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）21-0071-05

Pharmaceutical care of anti-infection medication of 1 patient with lupus erythematosus and Nocardia by clinical pharmacists—— ‘two point theory and ‘key point theory in drug therapy

YE Xiaofen1*， ZHANG Jieqing1， Jin Meiling2**

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of PCCM， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT An elderly female patient with systemic lupus erythematosus （SLE）， hypertension， type 2 diabetes mellitus（T2DM） and being complicated with Nocardia infection was effectively treated by a combination therapy of anti-infective drugs. However， serious adverse drug reactions such as renal function damage， bone marrow suppression and gastrointestinal dysfunction occurred. So we adjusted the medication plan and discontinued some drugs such as linezolid， compound sulfamethoxazole and so on. The overall condition and organ function of the patient were gradually improved after an active symptomatic support treatment was given. We found after reexamination that the infection focus in head were increased. Therefore， the linezolid was reused but reduced to 0.6 g， qd， po. No obvious adverse reactions occurred during the treatment， and the infection focus in head and lung were absorbed. This case reflected the contradiction between the curative effect and the adverse reactions in drug treatment.

KEy WORDS Nocardia infection； combination therapy of anti-infection； adverse reactions； efficacy

1 病史摘要

患者，女性，65岁，身高165 cm，体重60 kg。患者因“反复发热2个月，伴体重明显下降约10 kg”至我院就诊。当时查血常规：中性粒细胞7.2×109/L，淋巴细胞0.9×109/L，余无异常；CRP：71.5 mg/L。胸部CT：右肺上叶胸膜下不规则团块影，右侧胸膜不规则结节状增厚，右肺及左肺上叶见斑片、小结节影。头颅MRI：脑内多枚强化灶。腹部CT：右侧腹膜、肝包膜、右侧腹壁低密度肿物。介入超声下行右侧胸壁脓肿穿刺，抽取脓性分泌物培养：诺卡菌属（+），药敏提示复方新诺明、美罗培南、阿米卡星、利奈唑胺、米诺环素、头孢曲松敏感。否认剧烈咳嗽及咳痰，无咯血、呼吸困难等症，病程中精神欠佳，二便无殊，患者近期食欲欠佳。

患者既往有系统性红斑狼疮20余年，现服用醋酸泼尼松（15 mg，bid）、雷公藤多苷（早20 mg，晚10 mg）、奥美拉唑、阿法骨化醇治疗。高血压2年余，用氨氯地平（5 mg，qd），血压控制可。2型糖尿病2月余，目前胰岛素治疗，血糖控制可。右眼白内障1年余。无药物食物过敏史。否认酗酒等不良嗜好。

体格检查：体温36.4 ℃，心率90次/min，呼吸15次/min，血压117/74 mmHg。神清，精神欠佳，营养中等，呼吸平稳。颈部皮肤有大片斑疹，胸廓无畸形，右肺呼吸音低，右下肺叩诊浊音。右侧腋窝部触及一直径3 cm肿块。双下肢凹陷性水肿。

实验室检查：血常规：Hb（血红蛋白）116 g/L，PLT（血小板）252×109/L，WBC（白细胞）8.89×109/L，N（中性粒细胞）8.2×109/L；L（淋巴细胞）0.4×109/L。肝功能：TBil（总胆红素）3.7 mmol/L，ALB（白蛋白）25 g/L，ALT（丙氨酸氨基转移酶）15 U/L，AST（门冬氨酸氨基转移酶）14 U/L，ALP（碱性磷酸酶）88 U/L，g-GT（g-谷氨酰胺转移酶）26 U/L。肾功能：BUN（尿素）10 mmol/L，SCr（肌酐）64 mmol/L；血电解质：Na+ 135 mmol/L，其他基本无异常；CRP（C反应蛋白）：163.3 mg/L；细胞免疫：Th淋巴细胞CD4 20.7%，Ts淋巴细胞CD8 64.2%，CD4/CD8 0.3。

诊断：①肺脓肿（诺卡菌感染）；②脑脓肿；③胸壁脓肿；④腹壁脓肿；⑤系统性红斑狼疮；⑥高血压；⑦2型糖尿病。

入院后给予美罗培南（1 g，q8h，ivgtt）+复方磺胺甲噁唑（1.92 g，tid，po）+阿米卡星（0.4 g，q12h，ivgtt）联合抗诺卡菌治疗，TPF-D-肠内营养乳剂、人血白蛋白营养支持治疗，并补钙、护胃、降糖、降压等其他对症支持治疗，SLE等基础疾病延续以往治疗方案。患者抗感染治疗有效，皮肤脓包、腹部病灶逐渐消失，肺部病灶缓慢好转，头颅病灶曾一度增加，后调整方案有所吸收。整体病程比较复杂曲折，抗感染方案调整如下：

抗感染治疗5 d，患者症状体征有所好转，测肾功能示肌酐102 mmol/L，遂停用阿米卡星，换用利奈唑胺（0.6 g，q12h，ivgtt）。换药6 d，血常规示Hb 74 g/L，PLT 155×109/L；WBC 3.59×109/L。抗感染方案改为：头孢曲松（2 g，q12h，ivgtt）联合利奈唑胺。继续治疗5 d，随访血常规示PLT进一步降低至60×109/L，停用利奈唑胺，抗感染方案改为：头孢曲松联合复方磺胺甲噁唑、多西环素（0.1 g，bid，po）。继续抗感染6 d，复查胸部CT提示肺部感染较前进展，头孢曲松更换为美罗培南（2 g，q8h，ivgtt），同时给予升血小板治疗。治疗4 d，复查血常规提示PLT逐渐回升，重新给予利奈唑胺治疗（方案为美罗培南、复方磺胺甲噁唑、多西环素、利奈唑胺四药联用）。四联治疗10 d，血常规提示Hb 67g/L、PLT 60×109/L、WBC 3.16×109/L。将复方磺胺甲噁唑减量为0.96 g，tid，并停用美罗培南，继续治疗2周，PLT稍有回升，Hb一直维持在70 g/L左右。后考虑抗感染强度问题，又加用美罗培南（1 g，q8h）。治疗期间，患者整体情况明显下降，出现严重的惡心呕吐、腹胀、纳差、无力，并PLT、Hb和ALB持续下降，电解质紊乱。给予止吐等对症处理，无明显缓解，每日肠内营养减少至500 ml，患者胃肠道反应依然明显。药师提出目前使用的多种药物（如利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑、多西环素、钙剂等）都可引起明显的胃肠道反应。临床讨论后，考虑患者目前骨髓抑制明显、胃肠道功能紊乱、全身情况较差，诺卡菌感染有所控制，红斑狼疮为非活动期，决定调整治疗方案：停用利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑，保留多西环素、美罗培南抗感染；停用雷公藤多苷并逐渐降低强的松剂量；停用钙剂等可加重胃肠道反应的药物。详细血常规变化、抗感染方案调整及影像学检查详见图1～2。

美罗培南（1g，q8h）联合多西环素（0.1 g，bid）抗感染治疗一月余。患者整体状况明显好转，每日可起床行康复锻炼。精神佳，无明显恶心、呕吐、腹胀等，纳差逐渐缓解，肠内营养逐渐调整至1 500 ml/d，后逐渐从肠内营养调整至正常饮食，并拔除鼻胃管。Hb、PLT、ALB等逐渐上升，生命体征平稳，未再出现电解质紊乱。期间复查胸部CT示病灶无明显变化。头颅MRI提示头颅感染病灶有所进展。经讨论后给予调整抗感染方案为利奈唑胺（0.6 g，qd，ivgtt）联合多西环素（0.1 g，bid，ivgtt）。加用利奈唑胺前2天，患者出现饮食欠佳，稍有恶心不适，无呕吐，予护胃治疗后缓解。治疗8 d后改口服利奈唑胺片（0.6 g，qd）继续抗感染治疗10 d。复查头颅MRI提示颅内结节灶较前片稍好转，胸部CT提示两肺病灶较前吸收。此后治疗过程中，患者一般情况较好，无恶心、呕吐、腹痛，无咳嗽、咳痰、头痛、头晕等不适。随访血常规、肝肾功能等无明显异常，予出院继续口服利奈唑胺联合多西环素治疗。

2 分析与建议

2.1 诺卡菌感染未控制，停用主要抗感染药物是否合适？

患者诺卡菌感染诊断明确。肺诺卡菌病的治疗主要以磺胺药物为主的联合用药，但近年来磺胺类耐药率有增加趋势，多主张联合用药，而碳青霉烯类和利奈唑胺是敏感性较高的两个药物。Huang等[1]研究了2009至2017年间我国部分地区的诺卡菌临床特征及耐药情况，发现所有诺卡菌均对利奈唑胺敏感，其次是亚胺培南和阿米卡星（均为92.5%的敏感性）。利奈唑胺对诺卡菌属均敏感，适用于重症感染、播散性诺卡菌病或磺胺类药物过敏者。提示治疗难治性肺诺卡菌病时可以根据病情优先选择上述药物。患者既往有系统性红斑狼疮史20年，长期服用激素加雷公藤治疗，为免疫缺陷人群，一般情况较差。诺卡菌感染诊断明确，且全身多发部位感染，脑部亦有感染灶，考虑属于重症感染。药物治疗首选联合用药，且应选择可透过血脑屏障者。诺卡菌治疗的药物中利奈唑胺、美罗培南、复方磺胺甲噁唑均可透过血脑屏障。患者抗感染治疗是有效的，用药后皮肤脓包消失、腹部病灶吸收、肺部病灶也有所吸收，但由于多种药物联合使用，患者出现多种不良反应，如肾功能损害、骨髓抑制、胃肠道功能紊乱等，严重影响了患者的生命质量。抗感染过程中在平衡疗效和不良反应下多次调整方案，但始终保留主要治疗药物。

前期联合抗感染治疗2个多月后，患者骨髓抑制较严重且对症治疗不能缓解。从用药时间关联性和药物不良反应发生率来说，考虑主要可能为利奈唑胺不良反应，不排除联合用药方案中复方磺胺甲噁唑等的不良反应，或者为不良反应的叠加效应。对于药物不良反应导致的骨髓抑制一般对症治疗不能缓解时首先要考虑停用可疑药物，停药后往往可逐渐缓解[3-5]。

同时，用药后患者一般情况进行性下降，出现严重胃肠道功能紊乱，影响机体所需营养的摄入。考虑患者基础就有红斑狼疮、糖尿病，长期服用激素+雷公藤治疗，L、CD4、ALB等水平较低，评估存在免疫功能低下。这些药物不良反应的出现对于机体本身对抗疾病是一个很大的打击，我们在治疗疾病的同时，还应该关注到患者整体的情况。

目前患者的治疗矛盾是疾病有效治疗和药物不良反应，如何调整治疗方案，需要进行评估。首先，患者诺卡菌治疗2月余，治疗有效，多处病灶消失，肺部病灶相对比较平稳，颅内虽然有病灶但是并未出现头颅症状，评估病情相对平稳，暂时没有感染进展和威胁生命的风险。其次，患者一般情况较差，目前意识淡漠，胃肠功能紊乱，严重影响肠内营养供应，血浆白蛋白水平持续低下，且严重骨髓抑制，血小板进行性下降（最低59×109/L），评估药物不良反应可能进一步加重骨髓抑制及胃肠道功能，威胁患者生命。权衡之下，尽管目前诺卡菌治疗未完成，感染依然存在，但是目前主要矛盾为药物不良反应。故停用可疑抗感染药物利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑，同时停用可能引起胃肠道不良反应的其他对症支持治疗用药如阿法骨化醇等。并对红斑狼疮的治疗方案进行调整，减少免疫抑制剂使用，确保患者自身免疫功能的逐渐恢复。

2.2 患者颅内感染病灶增加，又该如何平衡药物治疗效果与不良反应的关系

仅用美罗培南联合多西环素抗感染治疗1月余，患者一般情况明显好转，并已拔除鼻胃管，恢复正常饮食。复查血常规基本正常。胸部CT提示病灶较前相仿，但头颅MRI提示颅内感染病灶增多。考虑诺卡菌感染有所进展。多西环素不易透过血脑屏障进入脑脊液，美罗培南在无脑膜炎症时，血脑屏障通透率较低，当发生脑膜炎症时，两药透过率可增加[7]。从药物特点和治疗效果来看，此治疗方案对于治疗诺卡菌颅内病灶是不足的，需要调整方案。利奈唑胺[8]血脑屏障穿透性好，脑脊液/血浆浓度比为60%～70%。有研究认为利奈唑胺适用于诺卡菌中枢神经系统感染患者[9]。复方磺胺甲噁唑可穿透血脑屏障，脑脊液/血浆浓度比为TMP 50%/ SMX 40%，不如利奈唑胺。从药物特性来看，首先考虑选择利奈唑胺，但前期使用时出现明显的胃肠道反应，且严重骨髓抑制。能不能再用？敢不敢用？对此进行评估。首先，患者前期治疗基本都是联合用药，利奈唑胺和復方磺胺甲恶唑都有引起骨髓抑制的不良反应，两者联合将进一步加重，单用其中一种也许不良反应的发生率或者严重程度都能降低。其次，患者前期使用的多种药物都会影响胃肠道功能，联合用药不良反应都是叠加效应。第三，虽然前期出现明显不良反应，但经过调整后，患者一般情况好转，基础功能逐渐恢复，目前主要矛盾不是药物不良反应，而是诺卡菌的颅内感染。一旦颅内感染进一步发展，可能严重影响患者基础功能，甚至威胁生命。权衡利弊，需调整抗感染方案，加强抗感染控制颅内病灶。曾有报道[10]1例免疫缺陷患者诺卡菌感染，经利奈唑胺（0.6 g，q12h）治疗一个月后出现骨髓抑制，测血药浓度发现Cmin远高于目标范围，调整为0.6 g，q72h后，血常规逐渐恢复正常，用药一年治愈。可见，利奈唑胺治疗上也可能存在个体差异。故建议该患者调整方案为加用利奈唑胺0.6 g，qd给药，用药后评估疗效和不良反应。

3 随访

患者出院后继续利奈唑胺（0.6 g，qd，po）联合多西环素（0.1 g，pd，po）治疗32 d入院复查。无发热、咳嗽、咳痰等症状，神清，精神可，营养中等，无恶心呕吐等症状。血常规：Hb 121 g/L，PLT 212×109/L，WBC 2.98×109/L，N 1.7×109/L；L 1.0×109/L。肝肾功能、ESR、CRP均正常。糖化血红蛋白：6.0%。胸部CT提示两肺病灶较前吸收。头颅MRI提示颅内病灶较前好转。

4 总结与体会

在该患者治疗的整个过程中始终存在疗效和不良反应这对矛盾，而主要矛盾和次要矛盾又会发生不断的变化。在治疗初期，控制感染是患者的主要治疗目标，在确定病原学诊断后选择敏感且脑脊液穿透性好的抗感染药物进行治疗。但在治疗过程中患者出现了严重的骨髓抑制和胃肠道不良反应，且患者基础疾病多，营养状况差，若继续抗感染治疗，可能导致患者因药物不良反应出现不良结局。此时主要治疗目标发生改变，及时停止相关不良反应药物，予以对症的支持治疗，是保证患者之后能继续治疗的首要任务。当患者全身状况好转，而又出现颅内感染进展时，主要矛盾发生了变化，此时因药物不良反应导致的全身情况不佳已不是主要矛盾，颅内感染进展成为了主要矛盾，故加强抗感染方案是解决矛盾的关键。当然，在不得已重新使用之前出现过严重不良反应的药物时，依然需要充分评估，对不良反应与疗效进行平衡，减量使用有可能会降低疗效，但也相对降低了不良反应发生率及其程度，这也是保证长期治疗的一个前提。可见，在治疗的过程中，应充分做好治疗效果和缓解不良反应之间的考量，即所谓“两点论”。但主要矛盾和矛盾的主要方面是会转化的，我们的治疗方案也要相应改变，抓住主要矛盾，抓住矛盾的主要方面；兼顾次要矛盾，兼顾矛盾的次要方面，即所谓“重点论”。

参考文献

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