基于数据挖掘探讨谢春光治疗糖尿病肾病组方规律❋

冷玉琳，朱建伟，徐 刚，周秀娟，唐诗韵，刘晓可，杨 婵，富晓旭，谢春光

(成都中医药大学临床医学院/附属医院，成都 610075)

糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常见并发症之一，以蛋白尿、高血压、水肿、慢性肾功能不全等为主要临床表现，已成为发展中国家终末期肾病的第二大病因，仅次于肾小球肾炎[1]。DKD发生发展与肾脏血流动力学及血液流变学改变、糖脂代谢异常、血管活性因子、生长因子、氧化应激、遗传等因素密切相关。现代医学采用控制血糖、血压、血脂、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统等方法虽然有一定效果，但远期疗效不甚理想。谢春光教授从事糖尿病及其并发症的科研、临床工作数十年，对中医药防治糖尿病肾病有着丰富的经验。本文从个体化诊疗数据出发，采用数据挖掘技术以期系统科学地分析其治疗糖尿病肾病组方规律并总结其学术思想。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以谢春光于成都中医药大学附属医院名医堂及内分泌科门诊治疗糖尿病肾病的临床处方(2017年7月至2018年7月)作为来源进行筛选。

1.2 纳入标准

符合中华医学会内分泌学分会发布的《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》(2015年)[2]，经临床确诊为糖尿病肾病；以中药口服为主要治疗；均为就诊2次及以上且临床疗效显效者，选择首次处方进行纳入。

1.3 排除标准

伴其他糖尿病并发症；方药不全或者药物剂量不清楚；含中药熏洗、针灸等中医外治法。

1.4 建立数据库

采用Microsoft office Excel 2007进行数据录入，通过对131首有效处方进行数据预处理后共得92味中药，总频数为2062次。

1.5 数据处理及统计分析

将数据库中数据导入SPSS Statistics 23，对处方所有药物的使用频数、频率、累计频率进行描述统计。对高频药物进行双变量相关分析，根据数据特点选择Kendall's tau-b(肯德尔相关系数)进行相关系数分析，显著性检验选择双尾，分析药物两两间相关性。对高频药物进行系统聚类以分析组方配伍规律，方法采用Between-groups linkage(组间连接)，度量标准采用二元简单匹配并将结果导出。

2 结果

2.1 处方药物频数分析

表1示，本研究纳入131首处方中共涉及中药92味2062频次，用药频次>10的共有31味，累计频率达83%，其中黄芪频次最高，是唯一的每首处方均含的药物。从频数分布情况可知，处方药物主要为益气养阴类(黄芪、白术、山药、山茱萸、麦冬)、活血化瘀类(红花、丹参、川芎、益母草、鸡血藤)、补益肾元类(杜仲、菟丝子、淫羊藿、熟地)、淡渗利水类(车前子、泽泻、茯苓)、清热生津类(生地、黄连、知母、石膏、玄参)、清热解毒类(白花蛇舌草、大黄)、收涩固肾类(金樱子、五味子、五倍子、桑螵蛸)。

表1 谢春光治疗糖尿病肾病常用药物频数统计(频数>10)

2.2 处方药物相关性分析

表2示，Kendall's tau-b相关系数(r值)>0证明两变量正相关，│r│=1提示完全相关， 0.8≤│r│<1提示强相关；0.5≤│r│<0.8提示中度相关；0.3<│r│<0.5提示弱相关；显著性水平(sig)小于0.05表示差异有统计学意义。本研究以处方中累积频率达85%的中药(共34味)进行相关性分析，以探讨药对配伍规律。当r>0.5，sig<0.05时，得到两两药物组合15对，按r降序依次为<山药,山茱萸>、<石膏,知母>、<生地,黄连>、<金樱子,五倍子>、<茯苓,熟地>、<玄参,生地>、<泽泻,桂枝>、<麦冬,知母>、<菟丝子,熟地>、<杜仲,菟丝子>、<熟地,白花蛇舌草>、<桂枝,熟地>、<地骨皮,玄参>、<泽泻,茯苓>、<白术,桂枝>。

表2 谢春光治疗糖尿病肾病常见药对比较(r:Kendall's tau-b相关系数)

2.3 处方药物核心组合分析

图1示，对累计频率达85%的中药(共34味)作为统计分类指标进行系统聚类，将谱系图以“5，10”截断可得5个药物核心组合：聚类1<山药-山茱萸-红花-黄芪>，聚类2<知母-石膏-生地-黄连>，聚类3<芡实-肉苁蓉-石榴皮-大黄>，聚类4<茯苓-熟地-白花蛇舌草-桑螵蛸>，聚类5<泽泻-桂枝-杜仲>。

3 讨论

表1示，本研究统计131诊次处方中药物频数，其中黄芪出现频次131次，为每方必用药物。黄芪甘温补气，固护中州，研究证实黄芪可改善糖耐量，促进胰岛素释放从而降糖，并抑制肾小球足细胞损害，延缓GBM增厚从而保护肾小球滤过功能[3-5]。谢春光认为黄芪生品偏于利水，宜用于水肿为甚者；蜜炙之品偏于补益，能助肾气化、助脾散精，宜用于后期脾肾不足、气化不能者；黄芪对血管有收缩、舒张双向调节作用，临证伴见高血压时用量需至30 g以上。红花、丹参、川芎、益母草、鸡血藤等和络活血药为高频药物，肾脏富含血管，气血运行有赖肾脏气化，肾络通畅是气血流通的重要条件。谢春光从张仲景“血不利则为水”学说出发，认为肾络瘀滞是疾病主要病理状态，络瘀则气滞，气滞则水停，故见水湿痰浊停聚。基于《黄帝内经》“去菀陈莝”治疗水肿的法则，谢春光临证常以活血通经药缓解血液高凝状态，改善微循环，阻止血管内皮细胞进一步损伤，从而缓解蛋白尿、防止肾功能进行性减退[6]。其中益母草既可活血化瘀又可利水消肿，可通过改善血液流变学、肾内血流动力学、减轻氧自由基的肾损性，从而延缓疾病进程[7-8]。谢春光尤善用其治疗糖尿病肾病之水肿、少尿。此外，本病为本虚标实之证，一味降浊活血则恐肾元亏虚更甚，故针对肾虚血瘀的主要病机拟定活血补肾治法。肾虽水脏，然“天之大宝，只此一丸红日；人之大宝，只此一息真阳”[9]，故临证常以杜仲、淫羊藿、菟丝子等补阳之品为重，固护命门之火；稍佐熟地等补益肾精之品，使阳得阴助而生化无穷。其中杜仲性甘温，《神农本草经》言其能除“小便余沥”[10]。研究发现，杜仲能降糖、降压，并通过清除自由基、抗脂质过氧化从而抑制GBM通透性增加，减少血浆蛋白漏出[11-12]，有降糖、降压、护肾三重功效，故为治疗DKD要药。

表2示，本研究采用Kendall's tau-b相关系数分析挖掘谢春光临证常用药对15对，其中山药、山茱萸相关系数为1，提示两药完全相关，该药有养阴益气之功，为其从张锡纯所创“滋膵饮”中提取的核心药对，切合消渴气阴两虚的基本病机。泽泻甘淡渗利，有“利水之主药”之称。《名医别录》载其有“止泄精，消渴，淋沥，逐膀胱、三焦停水”[13]之功。《药性论》称其能“主肾虚精自出”[14]，配伍茯苓渗湿健脾，固护中州，以利水道。谢春光尤为重视利水法的适度运用，即使肿势较甚亦不使用攻伐逐水之品，每每以轻药重投，即选用药味清淡药性平和之品，酌情加大剂量，如茯苓30 g、泽泻25 g、车前子30 g等，则肿退水消，正气不伤。

图1示，本研究通过系统聚类提取五类药物组合。聚类1为山药、山茱萸、红花、黄芪；聚类2为知母、石膏、生地、黄连，此乃谢春光以《医学衷中参西录》所载“玉液汤”为基础方化裁而来，有益气、活血、养阴、生津之功；聚类3为芡实、肉苁蓉、石榴皮、大黄；聚类4为茯苓、熟地、白花蛇舌草、桑螵蛸。谢春光认为浊毒瘀积、损伤肾络是本病病机关键，不可单见精微外泄则徒用收涩之法，治疗应利水泄浊、通腑解毒，使浊毒得以分利，此为“通因通用”，辅以收涩固肾之品，有散有收，肾关得固。其善用泽泻、茯苓、车前子等利水之品以泄肾浊，金樱子、五倍子、桑螵蛸、芡实、石榴皮等收涩之品以固精微，配伍大黄、白花蛇舌草等解毒之品以除浊毒，其中大黄兼通腑之功，使邪有出路，为祛浊之要药；聚类5为泽泻、桂枝、杜仲，杜仲、泽泻相伍可补肾利水，有补泻兼施、利中有滋之意，加上桂枝温阳化气，以助肾脏气化得复。

谢春光认为消渴早期基本病机为气阴两虚，日久既因“久病及肾”致阴损及阳、肾阴阳俱虚，又因“久病入络”致肾络瘀阻，导致糖尿病肾病发生。肾虚则固摄无权，精微不循常道形成尿浊；脏腑功能紊乱、气血运行失调致代谢浊物渗入脉中。血为之浊，化生成毒，聚集于肾而进一步损伤肾脏，加重精微物质从尿中流失。日久痰浊瘀等病理产物渐积成毒，胶着难解，形成有形痼结持续损伤肾络；终末期气血阴阳俱损，脾肾衰败，浊毒泛滥，充斥三焦，发展成肾虚血瘀夹浊之证；若气机逆乱，肾关不通，上逆犯胃，格拒不畅，即见关格之症[15]，即尿毒症期。综上，基于“气阴两虚为本、早期肾虚络滞、后期肾虚血瘀夹浊”的辨治思路，谢春光提出“养阴益气、活血补肾、利水荡浊、通腑解毒、收涩固肾、散收相合”的治疗大法。本研究基于客观的临床医案，运用多种数据挖掘技术将名医主观经验总结为客观规律，以探讨谢春光治疗糖尿病肾病的组方配伍规律，为总结其临证诊疗思路、传承其学术思想提供了重要的数据支撑和参考。