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补肾中药熟地治疗卵巢早衰的研究进展

2021-09-13冯敏珍周艳平蔺彦钟柳泳何国珍钟静黄愉淋白琳黎明星

婚育与健康 2021年8期
关键词:卵巢早衰熟地不孕症

冯敏珍 周艳平 蔺彦 钟柳泳 何国珍 钟静 黄愉淋 白琳 黎明星

【摘 要】熟地又名伏地,是玄参科植物地黄的根茎加工炮制而成,性甘,归肝、肾经,故中医常用其与其他中药配伍治疗肾虚导致的不孕症患者。而肾精不足可使女性卵巢功能提前衰退,继而引起不孕等一系列症状的发生。本文通过综述补肾中药熟地干预治疗卵巢早衰(早发性卵巢功能不全)的作用机制,旨在为中医药防治卵巢早衰寻找新的靶点。

【关键词】熟地;不孕症;卵巢早衰;中医药

随着社会和经济的不断发展,人们的生活节奏不断加快,导致女性不孕症患者也逐渐增多,据世界卫生组织(WHO)预测,继肿瘤、心脑血管疾病之后,不孕症将成为21世纪人类第三大顽疾,因此,如何治疗不孕症已成为当今研究的热点。不孕症常见的因素有排卵障碍、输卵管因素、子宫因素、宫颈因素、阴道因素和免疫因素等,卵巢早衰也是女性不孕的一个重要因素[1]。

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是妇科临床常见的卵巢功能衰竭性疾病,指女性在40岁以前出现排卵和分泌激素功能紊乱或停止,继而引起不孕、性欲减退、月经失调、围绝经期综合征等一系列症状[2]。卵巢早衰还易造成心理困扰、骨质疏松、自身免疫性疾病、缺血性心脏病和死亡风险增加等,严重影响女性的生活质量和家庭幸福。因此,研究如何保护女性卵巢功能、提前发现卵巢储备功能下降并及时治疗变得至关重要。

卵巢早衰的发病机制极其复杂,属于病因混杂性疾病,约超过半数的患者临床上找不到明确的病因。中医与西医对卵巢早衰的病因也有着不同的看法:

西医认为卵巢早衰的主要病因包括:①遗传因素:染色体异常是卵巢早衰最主要的病因之一,最常见的是X染色体异常。②医源性因素:放化疗及盆腔手术会使卵巢早衰的发生率增加,盆腔放疗发生卵巢早衰几率相对较高,化疗药物对卵巢的损害与患者年龄、化疗药物种类、剂量、用药长短相关。③自身免疫因素:约30%的卵巢早衰与卵巢自身免疫性损害有关。④环境因素:吸烟或被动吸烟会使女性绝经年龄较非吸烟女性早1年~2年;病毒感染也可导致卵巢早衰发生。⑤心理因素:焦虑、抑郁等不良情绪可以对女性生殖分泌方面造成严重的伤害。

中医古籍中并没有“卵巢早衰”这一确切病证, 统归纳予中医“月经过少”“血枯闭经”“经断前后诸症”“妇人脏躁”“不孕”“年未老经水断”等诸类病证的范畴中。《傅青主女科》“经水出诸肾,经本于肾”。”《素问.上古天真论》谓“女子七岁, 肾气盛, 齿更发长.....七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸绝,地道不通,故形坏无子也。”肾藏精,為先天之本,脾主运化,脾统血,肝藏血,可见卵巢储备功能与肾、肝、脾、任脉密切相关,而主责在于肾[3]。肾具有贮存、封藏精气的生理功能,为经血之本,孕育之基。卵巢的功能活动体现了肾所藏生殖之精的功能活动。先天禀赋不足则肾精不充,后天损伤消耗则肾精过耗。肾精不足,天癸亏竭,冲任虚惫,胞宫胞脉失荣,经血无源,卵巢功能衰减,导致卵巢早衰的发生出现闭经。

大量的文献也表明卵巢早衰和肾功能是否完好存在一定联系,比如:罗颂平教授致力于生殖障碍的中医药研究30余年,经过临床结果证明,他认为卵巢早衰的病机特点为肾精早亏,天癸早衰,冲任早虚[4];苏先芝等人从肝、脾、肾论治,认为卵巢早衰的病机是脾肾亏虚、肝郁血瘀[5];冯静、康幼雯也认为卵巢早衰的病机主要是肾气不足、肾精亏损导致冲任失调[6];故中医治疗该病的基本原则是补肾填精[7]。

当今对卵巢早衰尚无根治方法,而中西医在治疗卵巢早衰方法上,也存在着差异:

传统西医治疗主要局限于激素替代疗法( hormone replacement therapy, HRT)、基因疗法 、免疫疗法等,效果欠佳,副作用大。如HRT主要 经HPO轴(下丘脑-垂体-卵巢性腺轴)的负反馈调节,降低FSH(卵泡刺激素)水平,但患者治疗停药后卵巢功能仍无法重新恢复,且 HRT并不适用于所有 卵巢早衰患者,应用过程中存在一定禁忌证,长期服用激素还会增加罹患心血管病、乳腺癌、子宫内膜癌等疾病的风险,单纯应用受限;基因疗法现在只限于动物实验,其疗效仍需进一步实验证明[8]。

相对而言,传统中医治疗卵巢早衰的副作用较小,禁忌症也比较少,用于治疗方法包括针灸、推拿和中药调理等。临床资料表明,中医药治疗可以调整内分泌激素水平、改善卵巢组织形态、促进卵巢组织血液循环和调节免疫力,恢复女性部分卵巢功能,有效减轻激素治疗引起的不良反应[2]。补肾中药还可以从多方面调节卵巢功能,改善早发性卵巢功能不全的症状,如:①调节HPO轴的功能。②调节性激素水平。③上调生长分化因子-9(GDF-9)和骨形态发生蛋白-15(BMP-15)促进卵母细胞和颗粒细胞优质生长。④抑制卵泡颗粒细胞Fas/FasL蛋白的表达,对POI小鼠的卵巢颗粒细胞过度凋亡有抑制作用。Fas及其配体FasL是一对调节细胞凋亡的蛋白因子, FasL蛋白能与Fas特异性亲和, 激活Fas蛋白介导的信号通路。因此调节Fas及其配体FasL的表达, 能有效抑制卵泡颗粒细胞的过度凋亡, 对早发性卵巢功能不全起到治疗作用。⑤对卵巢自我修复起到促进作用[9]。综上,由于卵巢早衰病因、发病机制及临床表现复杂,临床组方遣药时不能很好把握中药间的配伍关系,故挖掘中医辨证治疗卵巢早衰的有效方药及用药规律,对临床合用中药配伍依据有着重要意义。

熟地作为一种补肾中药,由玄参科植物地黄(学名:Rehmannia glutinosa)的根茎炮制而成,又名伏地,属玄参科植物,以酒、砂仁、陈皮为辅料反复蒸晒,至内外色黑油润,质地柔软粘腻,是一种上好的中药材,具有补血滋阴功效,可用于血虚萎黄,眩晕,心悸失眠,月经不调,崩漏等,亦可用于肾阴不足的潮热骨蒸、盗汗、遗精、消渴,是虚证类非处方药药品六味地黄丸主要成分之一。熟地还有内分泌激素样效果, 一方面可以直接刺激卵巢发挥影响, 另一方面可以调整人体HPO轴, 达到双向调节的效果[10],同时,大量的研究表明表明熟地常用于治疗卵巢早衰,如李兰等人在中国知网(CNKI)数据库中收集了多个名中医治疗卵巢早衰的病例,以主题词为“卵巢早衰”检索CNKI数据库自建库至2020年2月所收录文献,以药物使用频次、性味归经、及Apriori关联规则结果为观察指标进行统计分析。共纳入文献103篇,筛选出112个中药复方,涉及165味中药,药物总词频1671次,药物使用频次≥30次的统计,见表1[11]。

由表1可知,中药熟地的使用频次最高。近年来临床用中药治疗卵巢早衰的配伍药中大部分也都含有熟地,如何晓霞治疗肾精不足证卵巢早衰使用的还经煎(方剂组成:熟地黄、山药、山萸肉、当归、黄精、淫羊藿、巴戟天、丹参、炒白芍、菟丝子、川芎)[12];杨敬红等人的滋肾育胎丸(配方:熟地黄、菟丝子、桑寄生、人参、何首乌)[7];以及王文朋的加味桑葚汤(配方:桑葚、当归、百合、熟地黄、白芍、淫羊藿、甘草、肉苁蓉)[13]。综上,中药熟地在中医治疗卵巢早衰中起着重要的作用。

近来有研究发现,卵巢中HGF/c-Met信号通路也具有同样的作用,肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)为多肽生长因子,主要源自肝脏的储脂细胞;肝细胞生长因子受体(HGF-receptor,也称c-Met)为HGF唯一的受体,多表达于上皮来源细胞。人卵泡膜细胞和颗粒细胞上也含有HGF、c-Met,二者通过特异性结合,可调控性腺发育以及生殖细胞的增值。不仅如此,HGF还可通过自/旁分泌调节膜细胞和颗粒细胞的增殖、抑制雄激素的产生等来调节或刺激原始卵泡的发生发育,故HGF在卵巢的表达与女性性腺疾病、妊娠率低发病相关[14]。

综上所述,中药熟地很可能通过调控HGF/c-Met信号通路共同调节HPO轴、刺激分泌性激素以及调节卵母细胞、颗粒细胞的增值,恢复女性卵巢功能。因此对补肾中药熟地、HGF/c-Met信号通路进行双向研究,可以为后续治疗卵巢早衰提供一个新的靶点。

参考文献

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[3] 孙银玲,金凤丽,陆艳玲,王敏,等.治未病思想在卵巢早衰防治的应用探讨[J].云南中医中药杂志,2019(40),90-92.

[4] 朱玲,罗颂平.罗颂平从阴阳论治卵巢早衰[J].中国中医基础医学杂志,2020(26):841-843.

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[6] 冯静,康幼雯.卵巢早衰的中医学病机[J].现代中医药,2018(38):102-104 .

[7] 杨敬红,唐丽华,未欢,等.滋肾育胎丸联合戊酸雌二醇治疗女性卵巢早衰的疗效及其对血清雌激素水平的影响[J].重庆医学,2020(49):3803-3806 .

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[12] 何晓霞.还经煎治疗肾精不足证卵巢早衰临床研究[J].新中医,2020(52):102-104.

[13] 王文朋,刘琼辉,方毅.加味桑葚汤治疗卵巢早衰30例[J].河南中医,2020(40):1074-1076.

[14] 李康梅.HGF/c-Met信号通路调控生殖细胞发生的研究进展[J].实用医学杂志,2019(35):3413-3417.

?基金项目:国家自然科学基金(81960794);广西中医药大学引进博士科研启动基金项目(2018BS007);广西中青年教师科研基础能力提升项目(2019KY0320);广西中医药大学2019-2021年广西一流学科建设项目青年基金项目(2019XK035);广西中青年教师科研基础能力提升项目(2020KY07028)

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