抗癫痫药物与儿童骨病的研究进展

沈亚兵，张小龙，苏红霞，孔健健，牛琳祥

(甘肃医学院附属医院，平凉 744000)

癫痫是脑神经元突发性异常放电引起的一种短暂性脑功能障碍的慢性疾病，可能由各种遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性或未知因素引起。长期服用抗癫痫药(anti epileptic drugs，AEDs)仍是治疗癫痫最主要和最有效的方法。目前儿童常用的AEDs有卡马西平、丙戊酸及新型的抗癫痫药如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯等。癫痫和AEDs都对骨骼健康不利，早在20世纪60年代晚期首次报道了AEDs治疗与骨骼疾病有关[1]。在关注癫痫控制的情况下，也要重视儿童的生长发育，儿童时期骨骼处于不断生长发育阶段，其中骨健康是重要的组成部分。本文通过综述AEDs对患儿骨代谢生化指标及骨密度的影响研究，以期预防患儿骨质疏松及骨折的发生，也为临床合理用药提供依据。

1 骨代谢生化标志

骨的新陈代谢十分活跃，主要存在于破骨细胞的重吸收，溶解旧骨；成骨细胞聚集，钙盐沉积，形成新骨，这两种细胞协同作用，维持着骨转换的动态平衡，保证正常的骨骼发育。在骨的代谢过程中，存在多种物质的参与和生成，可以在血液或尿液中测得，借以反映骨的代谢状态，即骨代谢生化指标，包括骨矿物质、骨代谢调节激素、骨转化标志物(骨形成标志物、骨吸收标志物)[2]。

1.1 骨矿物质

钙、磷是骨组织主要的矿物质成分，骨骼的代谢通过自身稳定系统和重塑系统储存钙、磷，临床中常通过检测血清钙、磷来评估骨代谢情况。钙是人体内含量最多的无机元素之一，大约99%存在于骨骼中。儿童正常血清钙浓度为2.25～2.75 mmol/L。其作用主要为参与骨的形成、维持骨钙与离子钙的平衡、参与细胞生长分裂、酶促反应、维持神经肌肉兴奋性等。磷也是人体内含量丰富的元素，仅次于钙，体内85%存在于骨骼中。正常儿童血清磷浓度为1.5～1.78 mmol/L。血清中钙、磷浓度恒定，互相拮抗，且与骨钙、磷含量动态平衡，受调节激素的调控[如维生素D、甲状旁腺素(PTH)、降钙素(CT)]。传统AEDs影响骨矿物质的报道较多，王丽丽等[3]报道，在一项前瞻性研究中，对于学龄期及学龄前期儿童中，使用丙戊酸后，患儿血钙明显降低。李学超等[4]报道了对于4～14岁患儿使用新型AEDs托吡酯后，发现血钙降低。

1.2 骨代谢调节激素

骨代谢调节激素常见的有PTH、维生素D以及CT。PTH主要是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的，其主要作用为升高血钙，降低血磷。大剂量的PTH主要通过增加破骨细胞的数量及活性加快骨转换，导致骨钙丢失。维生素D为体内重要的类固醇激素，作为一种激素的前体，由皮肤暴露于紫外辐射后合成，或从食物中吸收而来。体内维生素D在肝脏中羟化为 25-(OH)D，再经肾脏羟化为1,25-(OH)2D3，是维生素D的活性形式，活性维生素D能促进肠道对钙的吸收和骨的矿化[5]。CT是由甲状腺C细胞分泌的一种重要的多肽类激素，主要作用于骨骼和肾脏。CT对抗PTH的作用，主要抑制骨吸收和肾小管对钙、磷的重吸收。其他影响骨代谢的激素有雌激素、生长激素、胰岛素及甲状腺激素等。常见的肝药酶诱导型AEDs可影响骨代谢调节激素。有报道显示，使用卡马西平和丙戊酸钠后对性激素产生影响，从而间接影响骨代谢水平，促进骨质疏松的发生[6]。

1.3 骨转化标志物

成骨细胞在骨形成阶段可分泌大量的骨碱性磷酸酶(BAP)，主要用于预测成骨细胞活性和骨形成情况。在肝功能正常时，BAP大约为血清碱性磷酸酶的一半，是判断成骨细胞成熟及其活性的指标，也是反映骨形成和骨转换的重要酶学指标。儿童在不同的生长发育阶段，骨碱性磷酸酶所占比例不同。有报道研究发现丙戊酸钠、托吡酯可引起BAP升高[3-4]。

骨形成标志物用于反映成骨细胞的功能状态，成骨细胞中Ⅰ型前胶原含量丰富，裂解为Ⅰ型前胶原C端前肽(PICP)、Ⅰ型前胶原N端前肽(PINP)和Ⅰ型胶原。血清中PICP、PINP的含量反映了成骨细胞合成Ⅰ型胶原的能力，故可准确反映胶原的合成及成骨细胞的活性[2]，是骨形成的敏感指标。

骨钙素是骨基质中含量最丰富的特异性非胶原蛋白，其合成依赖于维生素K及1,25-(OH)2D3的存在，是反映骨形成和骨转化的重要指标，是成熟骨细胞的重要标志物。报道称，在使用AEDs的患者中，骨钙素(即骨Gla蛋白)和PICP水平升高[7-9]。

Ⅰ型胶原N末端肽(NTX)，Ⅰ型胶原C端肽(CTX)为Ⅰ型胶原降解所得，为骨吸收的标志物，特异性高，是反映骨吸收敏感性和特异性的指标。在AEDs治疗的患者中，NTX、CTX也升高[8-9]。

2 骨密度

骨密度(bone mineral density，BMD)是指骨骼的矿物质密度，反映了骨质的疏松程度。测量BMD是了解骨矿物质含量的最好方法。影响BMD的因素有多个方面，包括：遗传因素、营养因素、疾病因素及药物因素等。研究表明，钙、维生素D在整个孕期的摄入直接影响婴幼儿期及儿童期[10]。儿童骨质疏松、肿瘤等慢性疾病均会影响BMD；部分药物如糖皮质激素、抗癫痫药、抗肿瘤药物等可影响BMD。经研究发现儿童BMD与性别无关，一般与年龄、体重、身高呈正相关。有研究报道，长期服用丙戊酸钠和(或)拉莫三嗪会影响骨矿代谢，使用AEDs患者的多个部位BMD下降，儿童患者多表现为中轴骨和附肢骨的BMD下降[11-12]。

3 不同类型抗癫痫药的影响

癫痫是一种慢性疾病，主要通过药物来治疗。大量研究已证实癫痫及AEDs均对骨骼健康生长产生不利影响，造成骨丢失及骨、矿物质的代谢异常[13]。AEDs主要分为酶诱导型、非酶诱导型及其他类。

3.1 酶诱导型

酶诱导型AEDs是指能够诱导细胞色素P450酶系统的AEDs，常见的药品包括苯妥英、扑米酮、卡马西平和苯巴比妥。其主要作用机制为AEDs诱导细胞色素P450系统，导致更多维生素D经分解代谢为无活性产物，可利用的维生素D活性代谢产物变少，进而导致胃肠对钙的吸收减少、低钙血症和循环中的PTH升高。PTH会增加骨钙储备的动员以及随后的骨转换，从而导致BMD下降[14]。在使用这些药物的患者中，实验室检查结果包括低钙血症、低磷血症、血清25-(OH)D水平降低、PTH水平升高，以及骨质形成和骨质吸收标志物升高。

3.2 非酶诱导型

常用的非酶诱导型AEDs丙戊酸是细胞色素P450酶系统的抑制剂。早期研究未发现丙戊酸与骨病的任何关联。近期研究表明儿童和成人使用丙戊酸后，出现了骨丢失、骨代谢生化指标异常以及骨折发生率升高[15]。其机制尚无明确定论，丙戊酸主要通过抑制软骨形成和加速生长板骨化，从而抑制骨骼纵向生长[16]。临床中使用丙戊酸时，需长期监测BMD及骨代谢标志物，有异常时及时调整丙戊酸的剂量，必要时补充维生素D和钙剂。

3.3 其他

新型的AEDs在治疗中越来越受关注，常见的有奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等，均为非酶诱导剂。目前各学者的研究结果并不一致，一项新型的AEDs对儿童骨代谢影响的系统性评价显示其对患儿的BMD没有影响；奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦4种新型AEDs总体评估对癫痫患儿血清总BAP有影响，对其他骨转换标志物无影响；托吡酯对癫痫患儿的血清BAP及血清钙均有影响，左乙拉西坦对癫痫患儿的血清钙有影响[17]。也有学者认为左乙拉西坦可降低患儿BMD[18]。Guo[12]发现与未使用AEDs的儿童相比，使用拉莫三嗪的儿童明显更矮、BMD更低且骨转换标志物水平更高。

4 筛查

4.1 临床危险因素的评估

AEDs使用者发生骨病的危险因素有：剂量过大、采用多药给药方案、长期治疗、钙及维生素D摄入不足、日光暴露有限、存在慢性疾病、居住于医疗机构、体力活动少、使用引发慢性代谢性酸中毒的辅助治疗(如生酮饮食)以及同时使用肝药酶诱导剂等。

4.2 骨密度

对于存在AEDs相关性骨病危险因素的癫痫患者，长期(≥5年)使用酶诱导型AEDs或丙戊酸的患者可能有风险，因此应接受筛查。

4.3 实验室评估

对于正常使用AEDs的癫痫患者，通常监测血清钙、磷和25-(OH)D水平。

5 治疗和预防

5.1 生活方式

正在使用AEDs的患者应合理营养，多吃含钙食物；加强体育锻炼；适量的光照及户外活动。

5.2 药物治疗

对于正在使用AEDs的癫痫患者，有关钙和维生素D最佳剂量的数据有限。在两项随机试验中，儿童接受了低剂量的维生素D(400 U/d)和高剂量的维生素D(2000 U/d)，1年后两个剂量组的BMD增加程度相当[19]。一般来说，对于使用AEDs的患者建议补充钙和维生素D，虽然尚不确定最佳摄入量(饮食加补充剂)，2016年《营养性佝偻病防治全球共识》指出，为预防儿童营养性佝偻病，建议补钙方式为维生素D和钙联合应用，推荐每日口服疗法，维生素D建议12岁以下者每日维持剂量400～600 IU，1～18岁人群钙推荐剂量600～1000 mg/d[20]。然而使用AEDs(尤其是肝酶诱导型AEDs)的患者可能需要补充更高剂量的维生素D。有研究建议使用非酶诱导型AEDs的患者每天应该补充维生素D 1000～1200 IU才足够，长期使用卡马西平或者苯妥英、苯巴比妥的患者维生素D补充量应该更高，建议每日剂量2000～4000 IU[21]。通常需检测此类患者的血清25-(OH)D水平，以确定维生素D摄入量是否足以维持25-(OH)D水平处于正常范围。

6 小结与展望

在儿童患者中，癫痫发作的有效控制和儿童骨健康的发展同等重要，与患儿的生活质量密不可分。在有效控制癫痫发作的情况下，保证正常的生长发育是儿科的重中之重。目前传统的AEDs如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英等对骨代谢的影响比较明确，而新型AEDs对骨代谢的影响机制及程度仍不明确，需要进一步研究，临床建议使用新型AEDs。对于长期使用AEDs的患儿，应定期监测BMD和骨生化指标，必要时可给予生活方式的指导和补充维生素D、钙剂，以维持正常的骨代谢，这对预防和控制疾病的进展，提高患儿的生活质量有重要意义。