索拉非尼联合斑螯酸钠维生素B6对经导管动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌患者的近期疗效和安全性研究

徐雪勤，赵义学，王建芳

(驻马店市中心医院检验科，驻马店 463000)

原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一。作为乙肝大国，我国的原发性肝癌发生率也较高。由于肝癌起病隐匿，发展较快，临床以中晚期肝癌患者更为常见[1]。中晚期患者往往合并肝内多个病灶，难以行手术治疗。经导管动脉化疗栓塞术(TACE)联合索拉非尼是临床治疗中晚期肝癌患者的重要治疗手段，相关研究显示，辅以其他药物治疗可进一步提高TACE联合索拉非尼的治疗效果[2-3]。有研究将康莱特注射液用于接受TACE联合索拉非尼治疗的中晚期肝癌患者，进一步提升了治疗方案的近期疗效和对患者免疫功能的改善能力[4]。斑蝥酸钠维生素B6是临床上常用的一种抗肿瘤药物，在原发性肝癌的治疗方面亦表现出不错疗效[5]。但目前国内尚未见将斑蝥酸钠维生素B6应用于索拉非尼联合TACE治疗的患者的相关研究。本研究拟对此进行探讨，从近期疗效和安全性等方面进行评价，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2018年12月～2019年12月期间收治的原发性肝癌患者76例。纳入标准：① 经病理检查后确诊为原发性肝癌中期或晚期者。② 尚未接受原发性肝癌的相关治疗者。③ 拟行索拉非尼+TACE治疗，符合相关治疗指征者。④ 肝功能Child-Pugh分级A级或B级者。⑤ 知情本研究内容并签署知情同意书者。排除标准：① 合并严重感染性疾病者。② 合并血液系统疾病者。③ 合并自身免疫性疾病者。④ 合并心、肾、脑、肺等其他重要组织器官功能障碍者。⑤ 禁用或无法耐受本研究所用药物者。本研究经我院医学伦理委员会审核后批准进行。

按照随机数字表法，将患者分为观察组和对照组，每组38例。两组患者的年龄、性别组成、TNM分期等基线资料无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 治疗方法

对照组采用索拉非尼+TACE治疗：嘱患者平卧位，常规消毒铺巾。经股动脉穿刺，在肠系膜上动脉注入造影剂行数字减影血管造影初步明确肿瘤血供，选择插管进一步明确肿瘤血供。在肿瘤供血动脉中置入微导管，由微导管给药：注射用奥沙利铂(生产厂家：江苏奥赛康药业有限公司，批准文号：国药准字H20064296,规格：50 mg)80～100 mg+注射用盐酸表柔比星(生产厂家：山东新时代药业有限公司，批准文号：国药准字H20123260,规格：10 mg)10～20 mg+注射用氟尿嘧啶(生产厂家：西安海欣制药有限公司，批准文号：国药准字H20050511,规格：0.25 g)0.5～1.0 g。以碘油对越过正常组织的肿瘤供血动脉分支进行栓塞。化疗药物的剂量可视患者个体化情况进行调整。TACE治疗结束后予以甲苯磺酸索拉非尼片(生产厂家：德国Bayer Schering Pharma AG，批准文号：H20130137，规格：0.2 g/片)口服，400 mg/次，bid，连续服药1个月。观察组采用索拉非尼+斑螯酸钠维生素B6+TACE治疗：在对照组治疗方法的基础上，于TACE术后予以斑螯酸钠维生素B6注射液(生产厂家：贵州柏强制药有限公司，生产批号：国药准字H20053862，规格：10 ml/支)静滴，30 ml 配以5%葡萄糖注射液250 ml，qd，连续用药4周。

1.3 指标采集

治疗前及治疗结束后抽取患者清晨空腹静脉血，离心后分离血清检测患者肝功能、血清血管内皮生长因子(VEGF)及肿瘤标志物水平。肝功能指标包括：血清总胆红素(serum bilirubin，TBiL)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、血浆白蛋白(plasma albumin，ALB)。采用全自动生化分析仪(山东博科生物产业有限公司BK200型)进行检测。肿瘤标志物包括：甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen，CA19-9)、高尔基蛋白73(golgi protein，GP73)。肿瘤标志物与VEGF的检测采用ELISA法，试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 不良反应监测

治疗期间观察并记录两组患者不良反应发生情况，包括胃肠道反应、手足综合征、高血压、皮疹、骨髓抑制。

1.5 观察指标

① 两组患者的血清肝功能指标变化情况。② 两组患者的血清VEGF和肿瘤标志物水平变化情况。③ 两组患者的近期疗效比较。④ 不良反应发生情况。

1.6 评价指标

近期疗效评价参考美国肝脏疾病研究协会修订版的实体瘤疗效评价标准[6]：完全缓解(CR)：病灶增强CT动脉期强化区域消失；部分缓解(PR)：病灶动脉期强化区域最大直径减小≥30%；稳定(SD)：病灶影像学检查表现介于PR和PD之间；恶化(PD)：出现新病灶或原病灶动脉期强化区域增加≥20%。有效率=CR率+PR率。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的血清肝功能指标变化情况

治疗前，两组患者的肝功能血清指标均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组患者的TBiL(观察组t=16.952，P<0.001；对照组t=11.730，P<0.001)、ALT(观察组t=11.125，P<0.001；对照组t=8.798，P<0.001)均较治疗前降低；ALB(观察组t=10.007，P<0.001；对照组t=4.830，P<0.001)较治疗前升高。治疗后行组间比较，观察组TBiL、ALT低于对照组，ALB低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的血清肝功能指标变化情况

与对照组比较，a:P<0.001；与治疗前比较，b:P<0.001。下同图1 两组患者的血清肝功能指标变化情况

2.2 两组患者的血清VEGF和肿瘤标志物水平变化情况

治疗前，两组患者的血清VEGF和肿瘤标志物水平均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组患者的VEGF(观察组t=11.168，P<0.001；对照组t=10.673，P<0.001)、AFP(观察组t=21.033，P<0.001；对照组t=13.220，P<0.001)、CA19-9 (观察组t=24.851，P<0.001；对照组t=21.692，P<0.001)、GP73(观察组t=14.069，P<0.001；对照组t=11.169，P<0.001)均较治疗前降低。治疗后行组间比较，观察组VEGF、AFP、CA19-9、GP73均低于对照组(P<0.05)。见表3。

图2 两组患者的血清VEGF和肿瘤标志物水平变化情况

表3 两组患者的血清VEGF和肿瘤标志物水平变化情况

(续表)

2.3 两组患者的近期疗效比较

两组患者的CR率、PR率、SD率与PD率均无统计学组间差异(P>0.05)。观察组有效率(92.11%)高于对照组(71.05%，P<0.05)。见表4。

表4 两组患者的近期疗效比较 n(%)

2.4 不良反应发生情况

两组患者的不良反应发生情况见表5。各项不良反应的发生率均无统计学组间差异(P>0.05)。

表5 不良反应发生情况比较 n(%)

3 讨论

TACE对于中晚期原发性肝癌具有较好的治疗效果，但对于该病的保守性治疗而言，仍需要对提高治疗效果和更有效地抑制病情发展进行不断探索。目前已有大量研究报道在TACE的治疗中辅以其他药物取得了更好的治疗效果。原发性肝癌的发生发展与细胞凋亡密切相关，是一个有多个基因参与的肝细胞增殖与凋亡失调的过程[7]。索拉非尼是多靶点抗肿瘤药物，可以通过调控细胞信号传导抑制肿瘤细胞的增殖分化，也可通过抑制新生血管的形成抑制肿瘤的发展，在肾脏肿瘤、消化道肿瘤的治疗中有不错疗效[8]。TACE联合索拉非尼是目前临床治疗原发性肝癌的有效治疗方案之一。本研究以该治疗方案作为基础。斑蝥酸钠维生素B6已在多种肿瘤的治疗中表现出不错的疗效和安全性[9]。相关研究显示，斑蝥酸钠维生素B6能够抑制多个与肝细胞凋亡相关基因的表达与相关的信号传播途径，如抑制凋亡基因Fas/FasL的表达和抑制胞外信号调节激酶的磷酸化等[10]。

本研究结果显示，治疗后观察组患者的血清TBiL、ALT和ALB改善效果优于对照组。说明观察组患者的肝功能改善较对照组更为明显。前已述及，肝细胞的凋亡与再生的失衡是原发性肝癌发展的重要机制。肝功能的改善在一定程度上可反映观察组患者的肝细胞增殖与凋亡失衡状态的改善。在徐艳琴等[11]的研究中指出，斑蝥酸钠能抑制人结肠癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡，其作用的实现可能与降低STAT3信号通路蛋白的表达有关。在吴晓慧等[10]的研究中发现，斑蝥酸钠维生素B6能够抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，其作用机制可能与抑制ERK1/2的磷酸化有关。但暂未发现斑蝥酸钠维生素B6有直接促进正常细胞增殖的作用。所以，本研究结果可能与联合斑蝥酸钠维生素B6增强了对细胞凋亡相关基因的抑制有关。肿瘤标志物是肿瘤筛查、初步诊断的重要指标。在肿瘤性疾病的治疗过程中，肿瘤标志物的变化能够有效反映治疗效果。AFP、CA19-9、GP73均是临床常用的用于原发性肝癌评估的肿瘤标志物。AFP是肝癌的特异性诊断指标，随着恶性程度的增加其表达水平可升高，在肝癌相关的临床研究中应用广泛[12-13]。CA19-9是一种广谱肿瘤标志物，在多种恶性肿瘤中表达均有升高，特异度较低，但与其他指标联用时能够对病情具有较好的判断价值[14-15]。GP73正常状态下主要表达于胆管上皮细胞中。相关研究指出，GP73对原发性肝癌具有较高的诊断价值，与其他肿瘤标志物联合应用能进一步提高诊断效能[16-17]。本研究中，观察组AFP、CA19-9、GP73的降低幅度显著大于对照组，提示联合斑蝥酸钠维生素B6治疗能更有效地抑制肿瘤发展。新生血管的生成是肿瘤生长和侵袭的重要机制，VEGF与肿瘤血管新生密切相关，其表达水平可反映肿瘤的恶性程度[18]。观察组VEGF水平较对照组出现了更为显著地降低，提示联合斑蝥酸钠维生素B6可能通过下调VEGF表达，抑制肿瘤新生血管形成，从而提高治疗效果。除了治疗效果外，肿瘤治疗还应注意其毒副作用。斑蝥酸钠维生素B6不属于细胞毒性药物，以斑蝥酸钠为主要作用成分，目前尚未见其有关不良反应的报道。本研究中，观察组与对照组的不良反应发生率无统计学差异，且出现的不良反应均为化疗药物的常见不良反应，考虑为TACE与索拉非尼引起。从近期疗效来看，观察组有效率亦显著优于对照组。

综上所述，联合斑蝥酸钠维生素B6能够进一步提高TACE+索拉非尼方案的治疗效果，其机制可能与调节肝细胞的凋亡与增殖平衡、抑制肿瘤细胞的生长、抑制肿瘤新生血管的生成有关，并且具有较高的安全性。