心血管类中药注射剂与代糖溶媒的配伍稳定性*

黄华，王超超，王笑笑，余爱民

(1.浙江省衢州市食品药品检验研究院，衢州 324002；2.浙江省衢州市柯城区人民医院药剂科，衢州 324000)

糖尿病会导致患者出现一系列并发症，其中以血管病变最为常见，心血管病变是糖尿病患者主要健康威胁和死亡原因。中药注射剂在治疗心脑血管疾病中有肯定疗效，应用广泛[1-3]，然而，中药注射剂说明书大多缺乏针对糖尿病患者的配伍用药指导，与代糖溶媒无配伍说明[4]。近年来，中药注射剂临床应用中出现药品不良反应报道也逐年增加[5-6]。因此，如何保障广大糖尿病患者输液安全问题亟待解决。笔者采用果糖、转化糖和转化糖电解质3种代糖溶媒代替葡萄糖注射液与氯化钠注射液，对3种常用心血管类中成药，参麦注射液、丹红注射液、注射用血栓通与其配伍的情况进行分析研究，为糖尿病患者的合理用药提供充分可靠的实验依据。

1 材料与仪器

1.1实验仪器 DELTA32酸度计(德国梅特勒托利多仪器公司)；SW-CJ-1B标准净化台(苏州净化设备厂)；GWJ-5微粒检测仪(天津天大天发科技有限公司)；UV2450紫外分光光度计(日本岛津)；1260高效液相色谱仪(美国安捷伦)；一次性注射器(浙江灵洋医疗器械有限公司)

1.2试剂与试药 3种中药注射剂和3种代糖溶媒来源见表1。人参皂苷Rg1对照品、人参皂苷Rb1对照品、原儿茶醛对照品均购自中国食品药品检定研究院；乙腈、甲醇均为色谱纯；水为纯化水；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1溶液配制 将参麦注射液、丹红注射液、注射用血栓通按照各中药注射剂说明书中最大临床使用浓度，分别与果糖注射液、转化糖注射液、转化糖电解质注射液进行配伍，配伍液浓度分别为20%，20%，100%。

以上配液过程均需在百级层流净化操作台中进行规范操作，严格遵循临床用药配制原则进行溶液配制。

表1 不同中药注射剂和代糖溶媒厂家

2.2配伍溶液的稳定性考察 配伍溶液于室温条件静置。分别于0，1，2，3，4，5 h，按《中华人民共和国药典》2015年版四部[7]方法，考察配伍溶液外观性状、pH值、不溶性微粒、紫外光谱及最大吸收波长、主要成分含量等指标，每个样品均连续检测3次，最终数据取其平均值。

2.2.1外观性状 按《中华人民共和国药典》2015年版四部溶液颜色检查法、澄清度检查法项下方法，与标准比浊液与比色液比较，观察配伍溶液澄清度和颜色变化，结果表明参麦注射液、丹红注射液、注射用血栓通配伍溶液5 h内澄清度与颜色均未发生改变。

2.2.2pH值变化 按《中华人民共和国药典》2015年版四部pH值测定法项下方法，使用pH计测定各配伍溶液pH值，5 h内 pH值在正常范围内略有变化(RSD<2.0%)，且pH值仍在静脉输液允许的范围内。结果见表2。

2.2.3紫外吸收光谱及最大吸收波长 按《中华人民共和国药典》2015年版四部紫外-可见分光光度法项下方法，使用紫外分光光度计在波长210～440 nm范围内对各配伍溶液进行全波段扫描，比对每个时间段扫描图谱及最大吸收波长，0～5 h内图谱无显著变化，最大吸收波长波动均在±2 nm。

表2 3种中药注射剂配伍后的pH值 n=3

2.2.4不溶性微粒 按《中华人民共和国药典》2015年版四部不溶性微粒检查法项下方法，使用GWJ-5微粒检测仪对各配伍溶液进行不溶性微粒检测，0～5 h内不溶性微粒未发生显著变化，且在药典允许范围内。结果见表3。

2.2.5含量测定 参麦注射液、丹红注射液、注射用血栓通法定标准及编号分别为《国家食品药品监督管理局国家药品标准》(WS3-B-3428-98-2010)、《国家中成药标准汇编 内科、心系分册》[WS-11221(ZD-1221)-2002]、《国家食品药品监督管理局国家药品标准》[WS-10460(ZD-0460)-2002-2011Z]。按各中药注射剂法定标准项下含量测定方法检测。

表3 3种中药注射剂配伍后不溶性微粒检测值 粒，n=3

2.2.5.1参麦注射液中红参(以人参皂苷Rb1计)的测定 色谱柱为Agilent C18(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以乙腈为流动性A，水为流动性B，梯度洗脱，流速：1 mL·min-1，柱温30 ℃，检测波长：203 nm，进样量：10 μL。

2.2.5.2丹红注射液中丹参(以原儿茶醛计)的测定 色 谱 柱为Agilent C18(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以甲醇-1%冰醋酸溶液(13：87)为流动相，柱温：30 ℃，检测波长：280 nm，进样量：3 μL。

2.2.5.3注射用血栓通中人参皂苷Rg1的测定 色 谱 柱为Agilent C18(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以乙腈为流动性A，水为流动性B，梯度洗脱，流速1 mL·min-1，柱温：30 ℃，检测波长：203 nm，进样量：10 μL。结果见表4。

3 讨论

参麦注射液、丹红注射液、注射用血栓通说明书中[用法用量]项下，均对于葡萄糖注射液的配伍进行说明，仅丹红注射液说明书中有关于糖尿病患者用药的指导，用的是氯化钠注射液，其他两种均未对糖尿病患者用药给予说明[7]。但由于盐析作用的存在，会大大增加中药注射剂不良反应发生率，朱立勤等[5]研究显示，参麦注射液、丹参注射液的pH值均为4.0～6.5，偏酸性，与0.9%氯化钠注射液配伍后会因盐析作用而产生大量不溶性微粒，增加输液反应的发生率。因此，笔者对这3种中药注射剂与代糖溶媒的配伍进行研究。

考察时间的设置范围应覆盖静配中心配置药液及送达输液站与患者输液所用时间，临床上普通患者液体的输液速度为40～60 滴·min-1，推算100～500 mL药液输注时间为1～4 h[8]，考虑送药时间等因素的影响，故设置实验时间增加1 h，即0～5 h，时间节点分别为1，2，3，4，5 h，0 h作为对照。

中药成分复杂，不同生产厂家或同一生产厂家不同批号，会因为药材的产地或采收季节的不一致，导致注射剂的杂质不同，进而影响中药注射剂的配伍反应[9-10]，因此，笔者在中药注射剂和溶媒选择上，除独家产品和本地市场采购不到样品外，其余均选取3个生产厂家，以增加数据的代表性和科学性。

本研究较传统的配伍研究增加含量测定指标的考察，采用高效液相色谱(HPLC)法测定中药注射剂中标准项下含量指标，较传统的紫外扫描法，该方法同时具有分离和定量的功能，能更准确地反映配伍溶液含量的变化[11]。

从不同时间稳定性实验结果表明，参麦注射液、丹红注射液与注射用血栓通分别与3种代糖溶媒配伍后，配伍液在5 h内基本稳定。结果表明：参麦注射液、丹红注射液和注射用血栓通能与3种代糖溶媒安全配伍。

表4 3种中药注射剂配伍后的含量测定(以峰面积表示)×107，n=3

本实验仅对配伍后的理化性质进行考察，其药理实验有待进一步研究。同时，3种常用的中药注射剂、3种代糖溶媒，研究的厂家也只局限于2～3个厂家，由于厂家不一样，使用的药材、辅料不一样，对于配伍的稳定性都会产生影响。针对以上的局限性，笔者将通过逐年扩展完善，以期建成常用中成药注射液与代糖溶媒配伍的数据库，库中涵盖更多的产品与生产厂家，同时增加药理实验，能更精确为糖尿病患者用药提供指导。