三氧化二砷联合维生素C为主化疗方案治疗老年复发/难治性多发性骨髓瘤33例

曾艳，韩红，严毅进，陈慧，蔡文

(1.华中科技大学同济医学院附属梨园医院血液科，武汉 430077；2.华中科技大学第一临床学院，武汉 430022)

多发性骨髓瘤(multiple myoloma，MM)是浆细胞克隆性增殖的恶性血液系统肿瘤，好发于老年人，发病年龄多在50岁以上，40岁以下罕见，随着年龄的增加，发病率逐渐增高。采用传统化学药物治疗(化疗)治疗MM，不但缓解率低，且毒副作用大，往往难以长期维持，即使用新型肿瘤靶向药物或干细胞移植也终难以避免耐药及复发。1998年哈尔滨医科大学首次报道应用三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)取得成功，此后该药还被用于治疗MM、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)、慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)等恶性血液系统疾病，取得一定的疗效，因其毒副作用轻微，故尤其适宜于老年恶性血液系统疾病患者。2012年3月—2016年5月，笔者应用ATO联合其他针对MM不同发生、发展环节的药物对患者进行个体化治疗，取得增效减毒的良好效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 在华中科技大学同济医学院附属梨园医院应用三氧化二砷为基础化疗方案治疗的复发/难治性MM患者33例。所有患者符合中国MM诊治指南(2015年修订)中复发/进展MM标准[1]，其中男20例，女13例，年龄60～75岁，中位年龄67岁。随访至2017年2月。所有患者既往用MP(马法兰、泼尼松)、VAD(长春新碱、多柔比星、地塞米松)、VD(硼替佐米、地塞米松)等不同方案进行过正规治疗，未缓解或缓解后复发，中位化疗数为3次(2～5次)。

1.2治疗方案 33例患者均采用三氧化二砷联合维生素C为主的治疗方案，4周为1个治疗周期，三氧化二砷注射剂(北京双鹭药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20080664，规格：每支5 mg)用法为10～15 mg·d-1，d1-5，d8-12，静脉滴注，维生素C注射剂(浙江瑞新药业股份有限公司，批准文号：国药准字H33020604，规格：每支0.5 g)，用法1.0 g·d-1，d1-5，d8-12，静脉滴注。其中21例患者联合沙利度胺治疗(AVT)：沙利度胺片(常州制药厂有限公司，批准文号：国药准字H32026129，规格：每片25 mg)200 mg·d-1，po，至少4周。另外12例因沙利度胺无法耐受选用其他方案。7例患者联合半量马法兰和泼尼松治疗(AVMP)：马法兰(英国葛兰素史克公司，规格：每片2 mg)4 mg·d-1，泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，批准文号：国药准字H33021207，规格：每片5 mg)30 mg·d-1，d1-7，po。5例患者联合小剂量硼替佐米和地塞米松治疗(AVBD)：小剂量硼替佐米注射剂(西安杨森制药有限公司，批准文号：国药准字J20120055，规格：每支3.5 mg)1.4 mg·d-1，地塞米松注射剂(湖北天药药业股份有限公司，批准文号：国药准字H42020019，规格：每支5 mg)20 mg·d-1，静脉推注，每周2次，用2周，间歇2周。

1.3疗效及不良反应评价 ①治疗反应：治疗疗效标准参照国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)统一的疗效标准[2]进行评定。分为完全缓解(complete response，CP)，非常好的部分缓解(very good partial response，VGPR)，部分缓解(partial response，PR)，微小缓解(minimal response，MR)，疾病稳定(stable disease，SD)，疾病进展(progressive disease，PD)；②随访：自患者住院治疗之日起进行随访，疾病进展后停止随访。无进展生存(progression free survival，PFS)时间(从确诊之日至发生PD或死亡之日止，如果治疗无效，则PFS时间为0)；③不良反应按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events，NCI CTCAE)进行分级评价。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0版统计软件包进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，用Logistic回归分析来控制混杂因素，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料 根据Durie-Salmon(DS)分期体系[3]及修改的国际分期系统(revised inter staging system，R-ISS )[4]对患者进行分期，其基本情况见表1。

表1 33例多发性骨髓瘤患者临床特征

2.2疗效 所有患者均接受至少2个疗程诱导化疗，其中治疗的总体缓解率(overall response rate，ORR)为63.7%，其中CR2例(6.1%)，VGPR 6例(18.2%)，PR 13例(39.4%)。MR 5例(15.2%)，临床获益率78.9%。R-ISS Ⅲ期(P=0.042)为影响化疗缓解率的主要不良因素。存在高危Fish异常及染色体核型异常的患者ORR，明显低于不存相关因素的患者，但差异无统计学意义(P=0.057，0.263)，需要增加患者例数进一步分析。见表2。

表2 影响患者疗效的因素分析

2.3随访时间、治疗周期及生存时间分析 患者的中位出现反应时间2个月(1～4个月)，中位PFS为11个月(3～21个月)，部分患者停药后疾病进展，再次用药，仍可出现反应。

对影响患者PFS的预后因素进行分析，包括性别、年龄、R-ISS分期、有无肾脏受损、有无染色体核型变异，有无高危Fish，前期治疗选择。结果显示R-ISS分期(χ2=5.55，P=0.018)、染色体核型的异常(χ2=7.15，P=0.007)对PSF时间长短的影响，差异有统计学意义。见图1，2。

2.4不良反应 三氧化二砷的主要毒性反应有乏力、食欲减退、恶心、下肢水肿、皮肤干燥、中性粒细胞减少、轻度肝功能异常等，治疗期间给予以护肝、止吐、利尿、停药、应用粒细胞集落刺激因子等处理后均未出现明显的毒副表现，没有出现3级以上的血液学和非血液学毒性反应。无一例发生严重感染如真菌、细菌、病毒。见表3。

图1 修订的国际分期系统(R-ISS)Ⅲ期与Ⅰ/Ⅱ的无进展生存曲线(P=0.018)

图2 染色体核型正常与异常患者的无进展生存曲线(P=0.007)

3 讨论

MM起病隐匿，多数患者继发有骨折、感染、肾功能损伤，严重影响生活质量。传统化疗缓解率低，复发率高；新型肿瘤靶向药物，硼替佐米价格昂贵且常规剂量毒副作用大，同时仍难以避免复发。而老年复发难治性MM由于发病年龄大，常合并多种基础疾病，在治疗的选择上更加困难。需要寻找更为安全有效的治疗方案用于老年MM患者的治疗，延长疾病的缓解期和患者的生存期，提高患者生活质量。

表3 患者发生毒性反应的情况

研究表明，ATO可能通过多种机制发挥抗肿瘤效应，如：上调Beclin-1诱导骨髓瘤细胞自噬[5]；通过上调P16蛋白的表达，抑制肿瘤细胞增殖[6]；使SOCS-1基因去甲基化[7]，解除对JAK-STAT3信号通路的抑制作用[8]，促进细胞凋亡；下调多药耐药蛋白的表达；作用于骨髓基质细胞[9]，抑制肿瘤细胞的迁移和粘附；上调MM细胞NKG2D配体表达，增加其对NK细胞杀伤的敏感性[10]；对MM肿瘤干细胞发挥杀灭作用[11]。但实际上，单药亚砷酸对于复发/难治性MM患者治疗效果欠佳，有效率仅为30%[12]。王祥民等[13]应用亚砷酸联合维生素C治疗42例复发难治性多发性骨髓瘤有效率达到63%，明显高于单药治疗。

目前，国内应用亚砷酸、维生素C联合常规化疗方案，或者免疫调节剂，治疗复发难治性MM的文献虽时有报道，但与新型肿瘤靶向药物联合方案笔者未见有关研究。笔者探讨以减低剂量的三氧化二砷、维生素C为基础，联合小剂量化疗，取得满意的疗效。临床获益率高，明显改善患者生活质量。且整个治疗过程中出现的毒性反应轻微，患者对该方案的依从性良好。本方案对传统化疗及新型靶向治疗药物耐药的复发难治性MM患者也适用，且相对比较经济。

本研究显示，存在高危Fish异常及染色体核型异常的患者ORR明显较低，虽然差异无统计学意义，但可能需要增加患者例数进一步验证。而R-ISS分期与患者预后存在明显相关性，对于Ⅲ期患者需要采取更加积极的治疗方案，如新型的蛋白酶体抑制剂、烷化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、单克隆抗体，甚至干细胞移植等进行治疗。实验显示，染色体异常与患者PFS有直接相关性，可扩大样本例数来明确与患者预后有直接相关因素的变异。

但是，由于本治疗方案观察的病例数量少，且远期疗效有待进一步随访，其最终结论有待通过增加病例数或大规模多中心临床研究来明确其长期无病生存率和中位生存期与其他治疗方案比较后的差异。

志谢：华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所宋善俊、邹萍教授给予的悉心指导。