熄风缓急方联合眶周注射曲安奈德治疗TAO上睑退缩的临床研究

杨磊，李良长，吴晓阳，欧阳丽，黄娟，李杜军

甲状腺相关眼病 （thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一种与机体内分泌系统相关的器官免疫性疾病，发病率居眼眶病首位[1]，属于中医学“鹘眼凝睛”范畴，其确切的发病机制尚不清楚[2]。该疾病的临床特点主要表现为发病率高、病变年龄跨度大、病变累及眼部多种组织、症状及体征相对复杂及病程转归个体差异大等，是临床较难处理的眼科疾病[3]。其中，上睑退缩是最常见的眼睑征，且多为首发症状，85%以上的患者有此体征[4]。目前临床用于治疗TAO上睑退缩的方法很多，药物和手术是两种主要的治疗手段，但是疗效和安全性多不理想[5]。为了进一步寻找更为有效、安全、合理的治疗及联合诊疗方法，近年来，我院眼科通过采取熄风缓急方联合眶周注射曲安奈德治疗TAO上睑退缩取得了较好的疗效，既能有效的控制本病的发展，又可以在一定程度上减轻了患者的经济负担。为进一步科学观察熄风缓急方联合眶周注射曲安奈德治疗甲状腺相关眼病上睑退缩的临床疗效及安全性和实用性，采取多组别对照的研究方式予以观察，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为2015年1月至2016年12月于我院就诊TAO患者，从中挑选出NOSPECS分级法[6]均属于I级且以上睑退缩为主要症状TAO患者80例（95只眼）。参考患者病情程度及依从性随机分为3组。中药治疗组予口服熄风缓急方中药煎剂27例（32只眼），其中单眼22例，双眼5例，男性12例（14 只眼），女性 15 例（18 只眼），年龄 22～62 岁，平均（36.7±8.2）岁；西药治疗组予曲安奈德（TA）眶周注射组26例（30只眼），其中单眼22例，双眼4例，男性 11例（13只眼），女性 15例（17只眼），年龄20～65 岁，平均（35.6±7.8）岁。 中西医结合治疗组予口服熄风缓急方中药煎剂联合TA眶周注射组27例（33只眼），其中单眼21例，双眼6例，男性11例（14 只眼），女性 16 例（19 只眼），年龄 20～64 岁，平均（37.4±8.3）岁。3组患者的性别、年龄等一般资料经卡方检验比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

TAO诊断标准[7]：有眼睑退缩，合并眼球突出、眼外肌受累、视神经病变和甲状腺功能异常4个特征中之一，TAO的诊断成立。

1.3 纳入标准

（1）临床特征结合病史、实验室检查及影像学检查确诊为TAO的患者，并按NOSPECS分级法（表1）均属于I级；（2）治疗前均在我院甲状腺科调整甲状 腺 功 能 六 项 （FT3、FT4、TSH3UL、TGAb、TPOAb、TRAb）基本正常；（3）所有患者行眼眶CT扫描无眼外肌受累；（4）能完成整个疗程，配合治疗及随访者；（5）上睑退缩量≥2 mm；（6）就诊前未接受过局部及全身激素治疗（7）发病时间＜18个月，患者病情进行发展，根据局部表现判定为TAO活动期者；（8）中医辨证证型属“肝风内动”型。

表1 甲状腺相关眼病眼部改变的简要（NOSPECS）分类

1.4 排除标准

（1）排除其他原因所致眼睑退缩；（2）排除孕妇和妊娠期、哺乳期妇女。（3）排除按NOSPECS分级法不属于I级的TAO患者；（4）排除在本研究前甲功六项明显异常者；（5）中医辨证证型不属于“肝风内动”者。

1.5 观察指标及测量方法

睑裂高度及上睑退缩值的测量方法：测量睑裂高度时，患者体位为坐位或直立时平视正前方的第一眼位，用透明直尺测量上下睑缘的中心通过瞳孔中心的高度（mm），即为睑裂高度，并如实记录。如对侧眼无病变，则以健眼的上睑缘位置为参照，测量患眼的眼睑退缩值；如双眼均有病变，则以上角膜缘顶点下2 mm为参考位置，测量患眼的眼睑退缩值，并如实记录。每名患者需有2名眼眶病组的医生分别测3次，取平均值记录。

上睑退缩程度的判定[8]轻度：上睑退缩值≤2mm；中度：2 mm＜上睑退缩值≤4 mm；重度：上睑退缩值＞4 mm.

1.6 疗效标准

疾病疗效评判标准[9]显效：上睑退缩值和睑裂高度恢复的程度≥3 mm；有效：上睑退缩值和睑裂高度恢复的程度＜3 mm；上睑退缩值和睑裂高度治疗前后无明显变化或较治疗前增加为无效。有效数与显效数之和为总有效数。

1.7 治疗方法

中药治疗组予以口服熄风缓急方中药煎剂治疗口服每日一剂，10 d为一个疗程，休息5 d，行第2个疗程，共治疗6个疗程。

西药治疗组应用曲安奈德注射液1ml（40mg）予眶周注射，注射点在上明穴，每3周1次，共计注射4次。

中西医结合治疗组予以眶周上明穴注射曲安奈德治疗联合口服熄风缓急方中药煎剂治疗，眶周注射曲安奈德每3周注射1次，共4次；口服熄风缓急方中药煎剂治疗，每日1剂口服，10 d为一个疗程，休息5 d，行第2个疗程，共治疗6个疗程。

1.8 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析，计量资料采用x¯±s进行描述。所得计量数据行ANOVA方差检验分析，各组差异采取独立样本t检验分析，同组内治疗前后差异采用配对样本t检验分析，疗效分析采取检验。以P＜0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 睑裂高度变化

经ANOVA方差检验分析，F=4.188，P＜0.05， 不同处理方式之间存在差异。西药治疗组及中西医结合治疗组于治疗1个月后睑裂高度较治疗前变小，有统计学意义（P＜0.05），中药治疗组在治疗2个月后睑裂高度较治疗前变小，有统计学意义（P＜0.05），治疗3个月后中西医结合治疗组睑裂高度小于中药治疗组和西药治疗组，有统计学意义（P＜0.05）。 （表 2）

2.2 上睑退缩值

经 ANOVA 方差检验分析，F=11.4，P＜0.05，不同处理方式之间存在差异。西药治疗组与中西医结合治疗组于治疗1个月后上睑退缩值较治疗前变小（P＜0.05），中药治疗组在治疗2个月后上睑退缩值较治疗前变小（P＜0.05），治疗3个月后中西医结合治疗组上睑退缩值小于中药治疗组和西药治疗组。（表3）

表2 三组患者治疗前后各阶段内睑裂高度变化对比（x¯±s，mm）

表3 三组患者治疗前后各阶段内上睑退缩值变化对比（x¯±s，mm）

2.3 有效率

治疗后 3 个月，经检验，χ2=11.8335；P=0.05。 西药治疗组总有效率优于中药治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。中西医结合治疗组总有效率优于西药治疗组，差异有统计学意义（P＜0.01）。 （表 4）

2.4不良事件及处理

治疗期间各组均有不良反应出现，其中中药治疗组2例（3只眼）在初期出现轻微腹泻。西药治疗组4例 （6只眼）在眶周注射后出现上眼睑肿胀，2例（2只眼）出现局部轻度瘀血。中西医结合治疗组有1例（2只眼）在初期出现轻微腹泻，5例（5只眼）在眶周注射后出现上眼睑肿胀，3例（3只眼）出现局部轻度瘀血。以上不良事件均在疗程完成后，无药物干预的情况下缓慢好转。各组患者在治疗前后肝肾功能没有明显变化，眼压均未明显升高。

3 讨论

TAO具有诊断意义的眼部体征包括眼睑退缩、上睑迟落、软组织受累、眼球突出、眼外肌肥大、暴露性角膜炎及压迫性视神经病变等[10]。其中眼睑退缩又是大部分NOSPECS分级法I级患者出现的体征，严重影响患者的容貌、外观。不仅对患者的身体造成伤害，且对患者的心理也造成了一定的打击[11]。TAO眼睑退缩在治疗方面主要有手术治疗和药物治疗。眼睑病变以纤维增生为主，病变形态比较稳定（甲状腺功能正常，眼睑病变稳定半年左右），且其他治疗手段无效的慢性患者可以考虑手术治疗，术后效果令人满意。但是对于活动期的TAO患者，手术治疗会导致术后眼睑形态不稳定，复发的可能性较大，业界一般多以药物干预为主。药物主要有H肾上腺素能阻滞剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、雌激素、A型肉毒毒素等[12-13]。这些药物存在个体差异的禁忌，且或多或少都会出现一些全身不适或并发症，在NOSPECS分级法I级只有眼睑征的TAO患者中，药物的局部使用则成了更为合适的选择[14]。

表4 三组患者治疗后3个月内眼睑高度及上眼睑退缩有效率的比较[眼数(率)]

糖皮质激素是治疗TAO有效的药物，对于活动期患者可改善视神经损伤，阻止软组织的炎症反应，改善未纤维化眼外肌的运动功能。糖皮质激素的球后及球周注射因其费用较低、起效较快且相对副作用较少，现已成为TAO患者局部药物治疗的一种代表性治疗手段，而曲安奈德因其药物特性则成为此类药物中的首选[15]。

为进一步缩短病程、减轻激素的副作用，特选择将熄风缓急方中药方与曲安奈德眶周注射治疗联合使用并探讨其疗效。经与单独使用熄风缓急方及单独使用眶周注射曲安奈德方案组比较发现，3者均有疗效，而使用熄风缓急方中药方联合曲安奈德眶周注射治疗效果更高。因此初步认为，使用熄风缓急方中药方联合曲安奈德眶周注射治疗TAO更值得在临床上推广应用。此外，在两组观察病例中，均出现有个别患者疗效欠佳，即对糖皮质激素治疗不敏感的情况。这是否与其受体的数量和功能状态有关，值得继续研究。

本研究将TAO上睑退缩，中医属于肝风内动型纳入观察对象，自拟熄风缓急方（钩藤、蝉蜕、防风、地龙、僵蚕、全蝎加减）。组方来源于《审视瑶函》钩藤饮子汤，主要成分为钩藤、防风、僵蚕、全蝎，眼科应用于平肝熄风导致的眼疾。组方中钩藤主要用于平肝熄风，其性甘而微寒，入肝，息风止痉作用和缓，为治疗肝风内动常用药，《本草纲目·草部》云：“钩藤，手、足厥阴药也。足厥阴主风，手厥阴主火，惊癎眩运，皆肝风相火之病，钩藤通心包于肝木，风静火熄，则诸症自除。”蝉蜕、防风用于祛风解痉，蝉蜕兼清热，二者均入肝经走上焦。钩藤、蝉蜕、防风数药同用共奏平肝熄风、缓急解痉之功效，眼科临床用于胞轮振跳、胞轮痉挛、风牵偏视及上胞下垂等。再配以地龙、僵蚕、全蝎等虫类药，虫类性烈走窜又可通络止痉，吴鞠通云：“以食血之虫，飞着走络中气分，走着走络中血分，可谓无微不入，无坚不破。治疗非一般草木所能达，当用虫类药剔凝痰通经络。”而本病眼球后间隙脂肪和结缔组织增生堆积，多为痰血瘀阻于眼眶[16]，故方中配以虫类一则剔除目络滞痰凝瘀，二则为肝脏风气疏导开掘道路，肝风疏散，血气通行，自然目睛和润，挛缩得以解除。

通过多组别对照试验的方式进一步验证了熄风缓急方对于TAO患者眼睑挛缩的缓解作用。同时也证明，在运用熄风缓急方的基础上配合曲安奈德眶周注射能取得显著效果。