中成药治疗年龄相关性黄斑变性随机对照研究的方法学质量评价

孟欢 ，张楚焌 ，罗丹 ，金明

年龄相关性黄斑变性 （age-related macular degeneration,AMD）是一种与年龄相关的退行性眼底病变，多见于50岁以上中老年人，是黄斑部视网膜及其下的营养结构视网膜色素上皮（RPE）和脉络膜的病变，可造成患者视功能障碍，甚至中心视力不可逆的损失[1-2]，是发达国家患者失明最主要的原因[3-4]，目前也已成为我国第三大致盲因素，我国汉族70岁以上人群发病率在15%以上[5-6]。治疗主要有抗氧化性营养素、激光光凝、光动力疗法（PDT）及抗血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）药物等[7]。近年来中医药对AMD的疗效逐渐被证实[8]，而中成药作为中医药规范化批量生产的特殊类型，在对AMD疗效上的研究也取得了一定的进展，但国内缺乏对此类文献质量的评价与分析，因此，我们对目前所有关于中成药治疗AMD进行的临床随机对照研究 （randomized controlled trials，RCT）进行严格的文献质量评价与分析，以期为今后的相关研究提供借鉴。

1 对象与方法

1.1 检索对象与策略

1.1.1 检索数据库:（1）中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普期刊数据库、中国生物医学文献数据库（Sinomed）；（2）Pubmed、Cochrane Library、National Guideline Clearing house（NGC）。

1.1.2 检索时间：建库-2018年10月。

1.1.3 检索词：中文检索词有（1）“黄斑变性”“老年性黄斑变性”“老年黄斑变性”“年龄相关性黄斑变性”“AMD”“ARMD”“GMD”；（2）“中药”“中成药”“中草药”“中医药”。英文检索词包括 “Macular Degeneration” “AMD” “ARMD” “GMD” “Chinese patent drug” “Traditional Chinese Medicine” “Chinese Medicine”。

1.2 文献纳入、排除标准

纳入标准：（1）研究类型为中英文全文有关中成药与AMD相关的RCT研究；（2）研究对象为AMD患者，性别、病例来源不限；（3）干预措施包括对照组或治疗组中口服上市中成药治疗。

排除标准：（1）研究对象非 AMD 患者；（2）基础实验研究、文献综述、病例讨论等非RCT研究；（3）干预措施中无口服中成药或为院内制剂研究；（4）数据重复或雷同；（5）非中英文文献。

1.3 文献筛选及数据资料提取

由两名经过专业培训的评价员独立地进行文献检索并从题目和摘要中根据文献的纳排标准进行初次筛选，将符合标准的文献进一步获取全文进行再一次鉴别筛选。对于文献鉴别中存在的分歧，进行讨论协商解决，必要时由具有相应评判能力的第三方确定纳入与否。

1.4 文献质量评价

采用改良的Jadad量表[9]及《Cochrane干预措施系统评价手册》中文翻译版推荐的ROB量表对纳入文献进行方法学质量评价与偏移风险评估。Jadad表评价内容包括随机化序列产生的方法 （0～2分）、随机化隐藏（0～2 分）、盲法设计（0～2 分）和撤出与退出（0～1 分）。总分为 0～7 分，其中 0～3 分归为低质量研究，4～7分归为高质量研究。

ROB量表评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、对参与者和实施者的盲法、对结局评价者的盲法、结局数据不完整、选择性发表及其他共7项评定条目。每个条目有3档偏倚分类，即低风险（L）、高风险（H）、风险未知（N）。

1.5 数据资料提取

提前设计资料提取表格，由两名评价员独立地按照表格内容对文献数据进行提取，并交叉核对提取结果。

2 结果

利用上述检索方式，从各大数据库中检索文献并剔除重复后共计771篇；阅读文题及摘要后筛选出有关文献356篇；再对剩余文章通读全文，按照纳入与排出标准进行筛选，最终纳入符合要求的文章27篇[10-36]。

2.1 一般资料

2.1.1 纳入文献的一般特征 入选的27篇文章全部为中文文献，发表年份从1994年至2017年，在2007年至2017年间共有22篇文章，占总数的百分比约为81.48%，整体文献数目呈上升趋势。纳入文献以期刊文章为主，共17篇（62.96%），此外还包含8篇学位论文以及2篇会议论文。

2.1.2 研究对象 所有纳入文献均以AMD患者为研究对象，纳入患者人数从38例到226例不等，共纳入患者1844例，除2篇无眼数记录外，共纳入患眼2226只。24篇对纳入患者年龄有要求，所有文章对纳入患者性别均无限制。此外，27篇文章中16篇研究在纳入标准中明确规定了纳入患者的西医分型，其中11篇针对湿性，5篇针对干性；仅3篇文章有明确的西医分期要求；10篇研究规定了纳入患者的中医证型。

2.1.3 分组设置 最终收录的27篇文献中，口服中成药作为治疗组的有11篇（40.74%），其中1篇分为3组。另外16篇（59.26%）中成药均作为对照组。基线情况，所有文献中提及组间基线情况差异无统计学意义的文献共有13篇（48.15%）。纳入文献中中成药大多和其他药物或疗法共同治疗，中成药作为治疗组或对照组药物具体分组及合并用药情况见表1。

表1 中成药治疗AMD的临床试验分组与合并用药情况（篇数）

2.1.4 诊断标准与疗效标准 21篇文章有明确的诊断标准，涉及著作及共识标准9本。参考频次如下：1986年版《老年性黄斑变性临床诊断标准》11次，严密主编《眼科学》、张承芬主编《眼底病学》各2次、赵堪兴、杨培增主编《眼科学》、惠延年主编《眼科学》、黎晓新等 《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》、李凤鸣主编《中华眼科学》、《临床眼科学》和《眼科全书》各1次，其余6篇文章未记录诊断标准。

11篇文章还制定了中医的诊断标准，其中5篇参考了2本及以上著作或标准，涉及书籍及指导原则6本。被引次数依次如下：国家中医药管理局颁发《中医病证诊断疗效标准》4次，郑筱萸主编《中药新药临床研究指导原则》3次，朱文峰主编《中医诊断学》、彭清华主编《中医眼科学》各2次，李传课主编《中医眼科学》及《新编中医眼科学》各1次，此外，3篇参考《中医眼科学》但未说明详细版本信息。

27篇文章的疗效标准各异，其中13篇参考了现有书籍及标准，引用情况如下：国家中医药管理局颁布《中医病证诊断及疗效标准》9次，郑筱萸主编《中药新药临床研究指导原则》3次，中国人民解放军总后勤部卫生部颁布 《临床疾病诊断依据治愈好转标准》2次，李海生主编《视觉电生理的原理和实践》、刘家琦主编《实用眼科学》及朱文峰主编《中医诊断学》各1次。

2.1.5 观察指标纳入研究的文章多为中医药治疗AMD的有效性研究，10篇文章制定了相关标准以计算药物的总有效率。观察指标以最佳矫正视力、视物变形症状、中心视野缺损情况、中医症候评分和自觉症状评分等临床症状指标与玻璃膜疣面积、黄斑中心凹厚度、眼底出血及渗出面积、荧光素钠血管造影（FFA）与吲哚菁绿脉络膜血管造影（ICGA）渗漏面积等检查指标为主，也有研究观察血清C-反应蛋白水平等血清学指标、血沉、红细胞压积等血液流变学指标及眼部电生理指标等。

2.2 方法学分析

2.2.1 质量评价结果 Jadad量表评价结果见表2，ROB量表评价结果见图1。

2.2.2 随机化及分配隐藏 22篇（81.48%）纳入研究的文章采用了随机分组的方法，11篇选用了随机数字表或程序产生随机号的方法，1篇按就诊顺序分组，10篇文中仅有“随机”字样而未描述具体分组方法。所有文章均未描述分配隐藏机制。

表2 改良后Jadad量表文献质量评价结果[篇数（%）]

图1 ROB量表评价质量偏倚风险图

2.2.3 盲法的应用 2篇（7.41%）文章提到了盲法的设置，1篇采用单盲（未说明哪一方盲）但未描述具体方法，1篇说明为非盲研究。其余25篇均未说明是否采用盲法。

2.2.4 样本含量估算 所有纳入文章均未进行样本含量的估算。

2.2.5 脱落和剔除 4篇文章描述了脱落与退出的标准，3篇未报道有病例脱落或退出，1篇报道有脱落病例，但未对缺失数据进行意向性分析（Intention to treat,ITT）。

2.2.6 安全性评价纳入文章中仅2篇（7.41%）记录了安全性评价，1篇未出现不良反应，1篇报告了治疗组与对照组均出现头晕、皮疹等不良反应，二者无统计学差异，但无相关对症处理的记录。其余文章均未说明是否有不良反应的出现。

2.2.7 统计学方法正确的统计学方法是保障临床研究科学性的重要条件之一，P值是进行假设检验决策的重要依据。在所有纳入文章中，25篇（92.59%）有明确的统计学方法说明，其中5篇给出了具体的P值，20篇仅提供了P值范围。余下2篇未说明统计学方法。

3 讨论

3.1 中成药治疗AMD临床RCT的一般现状

通过本次研究发现目前临床上对AMD的中西医诊断标准均未统一，这使得临床试验结果得不到广泛认可和使用，因此有待相关组织制定规范、有效的中西医诊疗标准。而在分组时发现，单纯用中成药作为治疗组的文献研究偏少，临床仍以西医以及中医汤药治疗为主，中成药治疗AMD并未得到重视，这可能和中成药疗效相对较慢有关。同时，大多数纳入文献中组间基线资料并未详细描述分析，甚至未提及，使文献结果产生严重的选择性偏移，这也是结果失去信赖度的原因之一。

3.2 中成药治疗AMD临床RCT的质量分析

3.2.1 样本含量估算样本含量估算是指试验者在试验设计阶段确定研究所需要的病例数，这是任何一个前瞻性临床试验所必须的步骤，是评价临床研究质量的重要依据之一[37]。正确的样本量估算可以在保证研究科学性与真实性的前提下最大程度排除因随机误差导致的假阴性或假阳性结果，对临床研究至关重要。此次纳入文献中，无一进行过样本含量的估算，这对于小样本的临床试验，将带来较大的风险。

3.2.2 随机化原则随机化原则是保障试验研究中取得无偏差结果的重要措施，目的在于使总体中的每一个研究对象(观察单位)都以概率均等的原则随机地被分配到实验组和对照组[38]，它包含两个重要过程：随机序列的产生及分配隐藏，任一过程的不完善都会给试验带来极大的偏倚。有研究发现，与分配隐藏方案完善的试验相比，未隐藏分配方案或分配隐藏方案不完善的试验，通常夸大疗效30%～41%[39]。

关于随机序列的产生，在本次研究中仅11篇采用了低风险的随机数字表或程序产生的随机号法，1篇采用的按就诊顺序分组属高风险操作，余下15篇未描述随机方法或仅报道“随机”二字；而关于分配隐藏，本次所有研究无一报道了分配方案的隐藏，可见研究者并未认识到随机分配对于临床研究的重要性。

3.2.3 盲法的运用采用盲法的目的在于避免主观因素给试验结果带来的偏倚。由于眼科研究的特殊性，多选用视力、视野等主观性较强的疗效指标，受病人心理状态及研究者人为偏差影响较大，为了研究结果的客观及真实性，眼科临床试验应采取充分的不易打破的盲法。盲法分为单盲、双盲与三盲，即针对参与者、实施者与结局评价者三方，理论上盲的对象越多，资料分析上的偏差越小，但实际操作的难度也越大，对安全性的要求也越高，因此，在具体研究中盲法如何设置还应依据试验内容具体分析。

本次研究中仅1篇提及使用单盲，且未详细描述设盲方法，余均未提及盲法的运用，使结果的可靠性大为降低。这也是中医药研究目前较为普遍的一个问题，李敬华[40]分析了1076篇中医药治疗慢性胃炎的RCT，干预措施盲法足够的文章仅2篇，可见中医药研究者对盲法重要性的认识还不够，需要引起广大学者的重视。

3.2.4 安全性评价安全性评价是临床实验研究的一个重要部分，不良反应的如实报道有利于了解药品的真实性质，从而给出合理评估或改进方案，在进行药品推广或适应症评价时尤为重要。而本次纳入文献中，仅2篇研究报告了药品的不良反应，其余均未提及对药物的安全性评价，可见多数研究对不良反应的重视不够。

3.2.5 意向性分析 意向性分析（ITT analysis）即所有受试者不论试验过程中是否依从所分配的治疗方案或是否退出失访，均应根据最初分组时所在的组别进行结果分析，而不是根据后来实际接受的治疗方案或将脱落、退出的受试者排除[41]。Abrah[42]通过对2006年～2010年间50篇系统综述与322项RCT分析，发现未进行ITT的研究比报告标准的试验引入了更多的干扰。本次研究中仅4篇文章提及脱落与退出标准，无一进行ITT分析，这可能成为临床研究中导致治疗效果被错误估计的潜在风险。

3.3 总结

纵观目前中成药治疗AMD的RCT文章，普遍质量偏低，缺乏多中心大样本的高质量研究。中成药是我国传统医药发展到如今适应现代化进程的产物，以其质量的稳定性及使用的便捷性受到临床医生及患者的青睐，在眼科临床中，其应用也越来越广泛，在治疗AMD时更是有着西医所不具备的优势，但如今却面临着使用范围广却临床证据不足的窘境，提示我们今后的研究者应严格按照循证方法学科学设计试验，以期获得高质量的临床研究。